にきび、傷跡、光損傷皮膚に対する発光ダイオード

Luiza Pitassi ブラジル・サンパウロ州カンピーナス、カンピーナス州立大学（UNICAMP）医学部皮膚科学講座

概要

発光ダイオード療法は1960年代後半に発見されたが、光老化、傷跡、にきびを含む幅広い皮膚疾患の治療のために皮膚科で広く応用されるようになったのは最近のことである。光生体刺激が医学に導入されて以来、さまざまな光源の有効性と応用可能性が徹底的に研究されてきた。発光ダイオードによる光調節は、光を用いて細胞活動を調節する非温熱技術であり、光子は皮膚細胞内のミトコンドリア発色団に吸収される。創傷治癒の促進、疼痛および炎症の軽減、機能回復、皮膚の若返りが必要とされる適応を中心に、比較的低強度の発光ダイオードのさまざまな有益作用が報告されている。発光ダイオード療法は安全で無毒、非侵襲的であり、公表された文献に副作用の報告はない。

キーワード  発光ダイオード光生体刺激光調節低出力光線療法非温熱技術細胞活動ミトコンドリア発色団炎症機能回復にきび傷跡皮膚の若返り光損傷皮膚

はじめに

光線療法は、数千年前から多くの文化でさまざまな健康状態を治療する治療法として使用されてきた (Barolet 2008)。光生体調節は低出力光線療法（LLLT）とも呼ばれ、低出力レーザー光または発光ダイオード（LED）への曝露が細胞機能を刺激し、有益な臨床効果をもたらす医学的技法である (Dincer 2000)。

発光ダイオード（LED）は、紫外線（UV）から可視光、近赤外線（NIR）帯域までの波長で利用できる半導体デバイスで、電流を電磁スペクトルの非コヒーレントな狭帯域光に変換する。LEDは皮膚科において幅広い用途を持つと考えられる。皮膚への高い浸透度と呼吸鎖構成要素による吸収を併せ持つため、600～1300 nmのスペクトル範囲の光は、創傷治癒の促進、炎症の軽減、疼痛の緩和、皮膚の若返りに有用である (Anderson and Parrish 1981; Barolet et al. 2009)。

LEDは蒸散的または熱的な機序ではなく、植物の光合成に匹敵する光化学効果によるものであり、光が吸収されて化学的変化を引き起こす。光線療法は、細胞内に光生物学的プロセスを誘導する能力を特徴とする。光の効果的な組織浸透性と、光受容体に吸収される特定の波長は、光線療法で考慮すべき主要なパラメータの2つである (Huang et al. 2011)。

LEDは、さまざまなサイズのアレイで波長を組み合わせられる可能性を持つため、レーザーよりも追加的な利点があり、それにより幅広い組織型を刺激できる。LEDはほとんどのレーザーよりも広い表面積に分散し、広範囲を対象とする場合に使用できるため、治療時間の短縮につながる (Barolet 2008)。

LEDは1960年代後半に発明されたが、皮膚科で広く応用されるようになったのは最近のことである。過去15年間、光生物学に対する理解の進展と、低侵襲で効果的な皮膚科治療への需要の増加により、LEDデバイスへの関心が高まっている (Opel et al. 2015)。

LED光調節は、単独でもさまざまな若返り施術と組み合わせても使用できる。皮膚科では、LEDはしわ、にきび瘢痕、肥厚性瘢痕、熱傷の治癒に有益な効果を示し、治療および予防措置の両方としてUV損傷を軽減できる (Vecchio et al. 2013)。

LED光生体調節は非温熱光線療法の最新のカテゴリーであり、正しく使用された場合には公表文献に副作用が報告されておらず、さまざまな医学的治療の効果的な選択肢である。

歴史

古代エジプト、インド、中国では、皮膚疾患治療における日光の効能が最初期の光線療法として利用されていた (Barolet 2008)。1904年、Niels Finsenは、アーク灯を用いて皮膚結核を治療し、赤色光を用いて天然痘による瘢痕化を予防した研究により、ノーベル生理学・医学賞を受賞した (Hamblin et al. 2015)。

低出力レーザー（光）療法（LLLT）は光生体調節とも呼ばれ、ハンガリーのブダペストで外科医Endre Mesterにより1960年代後半に発見された。

Mesterは、マウスに低エネルギールビー赤色レーザー（694 nm）を使用し、レーザーの発がん可能性を評価する一連のレーザー実験を開始した。Mesterが驚いたことに、レーザーはがんを引き起こさず、動物の背部の剃毛部位周辺の毛髪成長を改善した。これが光生体刺激の最初の実証であった (Mester et al. 1968; Barolet 2008; Avci et al. 2013)。

1990年代、米国航空宇宙局（NASA）は非常に狭いスペクトルの光を生成するLEDを開発し、これにより初めて臨床応用が可能となった (Calderhead 2007)。NASAのLEDを用いた光線療法の応用は、長期宇宙ミッションに就く宇宙飛行士が利用できる医療を大幅に改善する。NASAのLEDは、各細胞のミトコンドリア（エネルギー区画）内の基本的なエネルギープロセスを刺激し、特に近赤外光が内部の色感受性化学物質（発色団、チトクロム系）を活性化する場合に有効である。NASAのLEDアレイは、植物成長研究のためにスペースシャトルミッションに既に搭載されている。

米国食品医薬品局（FDA）はヒト試験を承認している。LEDを用いた光線療法は、微小重力環境での創傷治癒速度を高め、治療可能な損傷がミッションの壊滅的事態になるリスクを減らすためのアプローチである (Whelan et al. 2000)。

Whelanらは、元々NASAの宇宙での植物成長実験のために開発されたLEDを使用し、遺伝的糖尿病マウスモデルの創傷に対する近赤外光治療の効果を評価し、LED治療によって特定の組織再生遺伝子が有意に上方制御されることを発見した。

NASAが開発したLEDは、レーザーの効果的な代替手段となる。これらのダイオードは複数の波長を生成するよう構成でき、大きく平らなアレイに配置でき（大きな創傷の治療を可能にする）、熱を発生しない。また、LED光線療法はFDAにより重大でないリスクの治療と見なされていることに注意することも重要である (Whelan et al. 2003)。

Mesterの発見から約50年間で、LLLTにより効果的に治療できる疾患および病態の数は指数関数的に増加した。創傷治癒、疼痛、炎症にとどまらず、正しい光源、パラメータ、送達方法を使用すれば、心臓、脳、眼、脊髄、消化管、呼吸器など体の多くの主要臓器系が光線療法による恩恵を受ける可能性がある (Hamblin et al. 2015)。

作用機序

LEDは、電流を非コヒーレントな狭スペクトル光に変換する複雑な半導体である。光線療法は、入射する光子と細胞エネルギープールの間で入射光子エネルギーが直接移動し、熱や損傷を伴わずに実行可能な臨床反応を生じることに基づく (Calderhead et al. 2015)。光線療法の基本的機序には、入射光子エネルギーの吸収（光受容）、変換、標的内でのシグナル増幅、その後の光応答が含まれる (Karu 1999)。

光生体調節は、細胞のミトコンドリア呼吸系を活性化することにより、線維芽細胞の増殖、コラーゲン合成、成長因子、細胞外基質産生を刺激し、皮膚微小循環を増強すると考えられている (Lee et al. 2007a)。

LED光調節がヒト皮膚に及ぼす効果は非温熱的であり、ほとんどの場合、呼吸鎖に含まれるミトコンドリアチトクロム、特にチトクロムcオキシダーゼ（CCO）による光吸収を介して媒介される。この複合酵素には2つの異なるヘム中心と2つの異なる銅中心があり、それぞれが還元または酸化されて吸収スペクトルに影響を与える。その結果、ミトコンドリア内で一連の事象が生じ、さまざまなプロセスの生体刺激につながる (Mahmoud et al. 2008; Avci et al. 2013; Weiss et al. 2005)。

LLLTの機序は、ミトコンドリア内にある呼吸鎖のタンパク質構成要素に存在する発色団が赤色光および近赤外光を吸収することである (Mahmoud et al. 2008)。可視光波長の主な治療標的は、標的細胞のミトコンドリア呼吸鎖にあるチトクロムcオキシダーゼ酵素であり、光化学的に誘導されたカスケードがアデノシン三リン酸（ATP）の産生、最終的な細胞の光活性化につながる (Karu 2007)。

呼吸鎖の活性化が中心点であり、酸化還元特性の変化、電子伝達の加速、活性酸素種の生成、ならびに吸収する発色団の局所的な一過性加熱の誘導によって生じ得る。これにより、ATPの増加、活性酸素種の調節、転写因子の誘導、コラーゲン合成の変化、血管新生の刺激など、標的細胞の細胞代謝活性が高まる (Barolet 2008; Weiss et al. 2005; Opel et al. 2015)。

呼吸鎖構成要素の活性化は、細胞遊走および増殖に関連する遺伝子の発現、細胞恒常性の変化、ATPまたはcAMPレベルの変化、DNAおよびRNA合成の調節、膜透過性の変化、細胞質のアルカリ化、細胞膜の脱分極を刺激する。また、成長因子とサイトカインの産生も変化させる (Mahmoud et al. 2008)。

LEDは、細胞内の光生化学反応を引き起こすことで細胞代謝に影響を与えると考えられる。観察された効果には、ATPの増加、活性酸素種の調節、転写因子の誘導、コラーゲン合成の変化、血管新生の刺激、血流量の増加が含まれる (Barolet 2008; Opel et al. 2015)。LLLTは細胞遊走および増殖に関連する遺伝子の発現を刺激し、成長因子およびサイトカインの産生も変化させる (Mahmoud et al. 2008; Evans and Abrahamse 2008)。

皮膚および組織再生に重要な細胞型は、線維芽細胞、ケラチノサイト、免疫細胞（肥満細胞、好中球、マクロファージ）であり、これらは組織浸透性の高い特定の波長を用いて刺激できる (Huang et al. 2011)。

LEDは小型で堅牢なデバイスで、紫外線から可視光、赤外線波長までの狭帯域電磁放射を放出する。放出光は、紫外線（UV）から可視光、近赤外線（NIR）帯域（247–1300 nm）までの波長で利用できる。LEDは強度が低く、低温変化しか生じない点で他の種類のレーザーと異なる (Weiss et al. 2005)。レーザーとLEDの大きな違いは、光エネルギーの送達方法である。LEDのピーク出力はミリワットで測定されるのに対し、レーザーのピーク出力はワットで測定される。LEDはレーザーと比較して同じ波長の光をはるかに穏やかに送達し、エネルギー出力も大幅に低い (Barolet 2008)。

レーザー施術が集中的な術後ケアと長いダウンタイムを必要とし、合併症につながる可能性がある一方、LED療法は効果的で安全、かつ無痛の治療である (Wunsch and Matuschka 2014)。

レーザーに対するその他の利点には、さまざまなサイズのアレイで波長を組み合わせられることが含まれる。LEDはレーザーよりも広い表面積に分散し、広範囲を対象とする場合に使用できるため、治療時間の短縮につながる (Barolet 2008)。

呼吸鎖内の光受容体分子による赤色光および近赤外光の吸収は、細胞の酸化還元状態を変化させ、核酸合成を活性化して細胞増殖を加速させる可能性がある (Karu 1987, 1999)。

異なる波長は異なる発色団を持ち、組織にさまざまな影響を与え得る。波長は関連する色で呼ばれることが多く、青色（400–470 nm）、緑色（470–550 nm）、赤色（630–700 nm）、NIR（700–1200 nm）が含まれる。組織浸透深度は主に光の波長に依存する (Barolet 2008)。630–900 nmの波長は、乳頭真皮全体に浸透して吸収され得る。

最良の効果を得るには、使用する波長が標的細胞または組織への最適な光の浸透を可能にする必要がある。チトクロムcオキシダーゼがLLLTで最も可能性の高い発色団であるため、赤色（約660 nm）とNIR（約850 nm）スペクトルに2つの吸収ピークが考慮される (Karu et al. 2005; Barolet 2008)。

ヒト線維芽細胞の遺伝子発現プロファイルの解析により、波長628 nmの低強度赤色光が、細胞増殖、アポトーシス、ストレス応答、タンパク質・脂質・炭水化物代謝、ミトコンドリアエネルギー代謝、DNA合成および修復、抗酸化関連機能、細胞骨格および細胞間相互作用関連機能などの細胞機能に関与する111種類の遺伝子に影響を与えることが明らかになった (Zhang et al. 2003; Wunsch and Matuschka 2014)。

可視光スペクトルの一部である赤色光（波長範囲620～770 nm）は、皮膚に約6 mmまで深く浸透できるため、線維芽細胞成長因子を活性化し、1型プロコラーゲンを増加させ、皮膚真皮のマトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）を増加させ、MMP-1を減少させる。そのため、光線力学療法（PDT）で好んで用いられる。曝露後に線維芽細胞数の増加と軽度の炎症性浸潤が組織学的に実証されている (Barolet et al. 2009; Issa et al. 2009; Opel et al. 2015)。

赤色LEDは可視波長の中で最も深い組織浸透性を持ち、表皮の厚さ、日光弾性線維変性物質、真皮炎症性浸潤の有意な減少、ならびに真皮上部におけるコラーゲンおよびI型・III型プロコラーゲンの増加を示す。TGF-βは線維芽細胞からのコラーゲン合成を誘導する成長因子であり、PDT後に有意に増加する (Karrer et al. 2013)。

皮膚へのより深い光浸透のため、PDTでは赤色光が広く好まれ、炎症因子の放出を調節することで抗炎症効果も発揮する可能性がある。皮膚および組織再生に重要な細胞型は、線維芽細胞、ケラチノサイト、免疫細胞（肥満細胞、好中球、マクロファージ）であり、組織浸透性の高い特定の波長を用いて刺激できる (Calderhead et al. 2015)。

PDTは通常、5-アミノレブリン酸（ALA）またはそのメチルエステル（MAL）などの外用光増感剤を塗布し、可視光源に曝露することで活性化される。適切な波長の光で光増感剤が活性化されると、ROS、特に一重項酸素が生成される。光、光増感剤、組織酸素が組み合わされる結果、疾患組織内に細胞障害性ROSが形成され、悪性細胞および前悪性細胞の壊死とアポトーシスが誘導される (Hamblin and Demidova 2006)。腫瘍適応である日光角化症、結節性または表在性基底細胞がん、ボーエン病は、ALA/MALを用いたPDTの承認された適応である (Morton et al. 2002)。

にきび治療におけるPDTは、アクネ菌（Propionibacterium acnes）が内因性ポルフィリン、特にコプロポルフィリンIIIを含むという事実に基づいている (Babilas et al. 2005)。赤色光モジュールは、青色光線療法に追加して使用され、新しい組織の成長を促進し、治癒を高め、コラーゲンを刺激することで、線やしわを減少させる（図1）。

赤色光の創傷治癒に対する有益効果は、創傷治癒に必要な血管新生に関与するVEGFなどのサイトカインおよび成長因子の発現誘導を含む、いくつかの基本的な生物学的機序を考慮することで説明できる (Hamblin and Demidova 2006)。

近赤外光（IR）は単色赤外線エネルギーとしても知られ、グアニル酸シクラーゼおよび一酸化窒素の放出を誘導して循環を刺激し、それが血管拡張、成長因子産生、血管新生を促進して、その後の創傷治癒につながると考えられている (Karu 1987; Opel et al. 2015)（図2）。

IR LEDは760 nmより長い波長帯を構成し、皮膚に5～10 mm浸透する。830 nm近赤外光は、創傷、疼痛、潰瘍、難治性病変、皮膚の若返り、尋常性ざ瘡の治療に使用されてきた (Opel et al. 2015)。

830 nm LED-LLLTによる正常皮膚の1回の治療を非照射対照と比較したところ、48時間で肥満細胞の光媒介性脱顆粒が急速に生じ、電子顕微鏡で実証される炎症反応と、有意に多くの肥満細胞、マクロファージ、好中球の出現を伴った (Calderhead et al. 2008)。

630または660 nmと830または850 nmなどの波長を組み合わせたLED照射は、各波長単独の治療よりも細胞数とI型コラーゲン発現を増加させ、MMP-1発現を減少させた (Tian et al. 2012)。

Leeらは、633 nmおよび830 nmのLED治療単独、ならびに830 nmと633 nmの併用の効果を対照群と比較した。この研究でLED治療群はすべて対照群と比較して肉眼的・組織学的に統計的に有意な結果を示したが、830 nm群はコラーゲン産生、皮膚弾力性、マトリックスメタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤の発現、患者の主観的満足度を含むすべての側面で他のLED群より優れていた (Lee et al. 2007a)。

青色光（波長範囲400～480 nm）はUVを含まない照射であり、アクネ菌への影響と抗炎症特性を介してにきびに効果を発揮すると考えられる（図3）。

アクネ菌は天然に存在するポルフィリン、主にコプロポルフィリンとプロトポルフィリンIXを含む。これらの分子による青色光の吸収は、酸素フリーラジカルの形成を介して細菌を破壊する自然なPDT効果を誘導すると考えられている (Dai et al. 2012; Opel et al. 2015)。

にきびに対する光線療法の作用機序の1つは、アクネ菌が通常の代謝の一部として産生し、内因性光増感剤として作用するポルフィリンが光（特に青色光）を吸収することである (Lee et al. 2007a; Avci et al. 2013)。青色光は細胞増殖を減少させる効果があるため、増殖性疾患や慢性皮膚炎症の治療にも適している。

二重波長（赤色および青色）LED光源を使用すると、にきびやその他の皮脂腺障害に対するPDTの結果が増強される。赤色波長（630 nm）は皮脂腺に到達し、青色光（405 nm）は表皮内の残存するプロトポルフィリンIX（PpIX）を光退色させることで、治療後の光感受性を低下させる (Barolet 2008)。

外用PDTは、非メラノーマ皮膚がん（NMSC）の治療および光老化の改善にも用いられる。PDTは通常、5-アミノレブリン酸（ALA）またはそのメチルエステル（MAL）などの外用光増感剤を塗布し、可視光源に曝露することで活性化される。光、光増感剤、組織酸素が組み合わされる結果、疾患組織内に細胞障害性ROSが形成され、悪性細胞および前悪性細胞の壊死とアポトーシスが誘導される (Gold et al. 2006; Szeimies et al. 2012)。

多くの研究で、LED波長の組み合わせに患者を曝露する方が単独療法よりも効果的であることが示されている。この相乗効果はさまざまな皮膚障害で研究されている (Russell et al. 2005; Goldberg et al. 2006; Goldberg and Russel 2006; Lee et al. 2007a; Park et al. 2014)。

適応

文献のレビューにより、皮膚科で使用される発光ダイオードデバイスの異なる波長が、にきび、傷跡、光損傷皮膚を含む幅広い皮膚疾患を治療する多くの有益効果を持ち、副作用は軽度であるか報告されていないことが明らかになった。光線過敏性皮膚症の患者や光増感薬を服用している患者は治療の禁忌であるため、スクリーニングを慎重に行うことが賢明である。特にLEDがパルス発光する場合は、てんかん患者および光恐怖症の患者に注意を強調しなければならない (Barolet 2008; Opel et al. 2015)。

表在性組織の治療には600～700 nmの波長が選択され、より深部にある組織には組織を通過する光学的浸透距離が長いことから780～950 nmの波長が選択される。上述した二相性用量反応曲線が存在する可能性があるため、特定の病態に対する正しい光線量（エネルギー密度の観点から）を選択することは困難である (Hamblin and Demidova 2006)（表2）。

にきび、傷跡、光損傷皮膚に対するLED

にきび

可視光（主に青色光、赤色光、または両者の組み合わせ）を用いた光線療法は、尋常性ざ瘡を治療する代替治療法として提案されている。にきびに対する光線療法の作用機序の1つは、アクネ菌が通常の代謝の一部として産生し、内因性光増感剤として作用するポルフィリンが光（特に青色光）を吸収することである (Avci et al. 2013)。

青色光療法（415 nm）は、コプロポルフィリンIIIおよびプロトポルフィリンIXを活性化し、その後アクネ菌を破壊するのに有効である（図4）。8～10回の照射を行うことで、軽症から中等症の炎症性および膿疱性にきびに関する研究で、にきび皮疹を有意に減少させることが示されている (Goldberg and Russel 2006)。

青色光治療は、サイトカインによって誘導されるIL-1 alphaおよびICAM-1マーカーの産生を減少させることにより、ケラチノサイトに対する抗炎症効果も持つと考えられる (Shnitkind et al. 2006)。青色LED光（400–470 nm）の最大浸透深度は1 mmである。尋常性ざ瘡においてアクネ菌を標的とする場合など、より表在性の病態の治療に最も適している (Opel et al. 2015)。アクネ菌のコロニーに照射された青色光は、細菌性ポルフィリンの光励起を誘導し、一重項酸素の産生を刺激し、最終的にアクネ菌の内因性光線力学的破壊を引き起こす (Lee et al. 2007b; Joo et al. 2012)。

Shalitaらは、週2回10分間の光曝露を用いて、青色光（405–420 nm）をにきび治療に使用することを実証した。顔面と背部に皮疹を有する合計35人の対象者を4週間にわたって治療し、80%が非炎症性、炎症性、および顔面の総皮疹の有意な改善を示し、最終治療の2週間後には炎症性皮疹数の平均70%の減少が認められた (Shalita et al. 2001)。

Mortonらは、軽症から中等症のにきび患者30人に、4週間にわたって8分、10分、または20分の青色LED（415 nm）治療を行った。炎症性皮疹数は減少したが、非炎症性皮疹への影響は最小限であった (Morton et al. 2005)。

Tremblayらは、軽症から中等症の炎症性にきび患者に、青色LED（415 nm）による20分間の治療を週2回、4～8週間行った。患者の90%が結果に満足した。客観的には、患者の皮疹数が50%減少した (Tremblay et al. 2006)。

青色光治療は、皮疹の大きさと数、重症度、再燃時の発赤の有意な減少、ならびに皮膚全体の外観、透明感、輝き、色調、質感、滑らかさの改善と関連している (Ash et al. 2015; Opel et al. 2015)。

赤色光（633 nm）は、青色光よりもコプロポルフィリンIIIを活性化する効果は低いが、同じくアクネ菌に存在するプロトポルフィリンIXの強力な活性化因子である。赤色光は青色光よりも組織の深部に浸透するため、皮脂腺の下部に存在するアクネ菌を積極的に破壊している可能性がある (Goldberg and Russel 2006)。

赤色光は、マクロファージを含むさまざまな細胞からのサイトカイン放出を刺激し、炎症を軽減すると考えられている。可視赤色光が局所血管系に及ぼす効果もよく知られている。赤色光はその部位により多くの酸素と栄養素を供給し、炎症の軽減と創傷修復プロセスの増進をさらに助ける (Goldberg and Russel 2006; Sadick 2008; Avci et al. 2013; Sawhney and Hamblin 2014)。

にきび治療におけるLEDの組み合わせも有望である。青色光と赤色光を混合した光線療法は、おそらく抗菌作用と抗炎症作用を組み合わせることにより、軽症から中等症の尋常性ざ瘡に対する安全で有効、かつ無痛の治療法であり、有意な短期的有害作用はない (Avci et al. 2013; Opel et al. 2015)。

Karuは、アクネ菌が生体内で青色光と赤色光に同時に曝露された場合、赤色光と青色光を個別に照射した場合と比較して、細胞活動の顕著な阻害が生じることを実証した (Karu 1999)。

Leeらは、中等症のにきび患者を青色（415 nm）と赤色（640 nm）のLEDデバイスの組み合わせで治療した。面皰数が34%改善し、炎症性皮疹数が78%改善した。ほとんどの研究で、炎症性皮疹の改善が面皰の改善よりも高いことが明らかになった (Lee et al. 2007b)。Kwonらは、家庭用の青色・赤色LED併用器を使用した後、炎症性および非炎症性にきび皮疹がそれぞれ77%および54%減少したことを実証した (Kwon et al. 2013)。

20人のにきび患者の治療で青色光をALAと併用する試みが行われたが、患者はより大きな副作用を経験し、青色LED単独と比較して結果は臨床的に有意ではなかった (Weinstabl et al. 2011; Opel et al. 2015)。

赤色光は、にきびの炎症後色素沈着（PIH）を予防または治療できる。写真分析とメラニン含有量測定に基づくと、ほとんどの患者はLED治療部位のPIH皮疹の大幅な減少または消失を達成できる (Barolet 2008)。赤色光療法は一般に、可視スペクトルの波長である670 nmを用いて行われ、この波長はメラニンに吸収される。患者の光線療法計画を設計する際には、メラニンなど皮膚内の色素に吸収される光エネルギー量を考慮すべきである。表皮より下の構造に同じエネルギー送達を達成するためには、フィッツパトリック・スケールで皮膚型5または6の患者は、皮膚型1または2の患者よりも高い光線量（フルエンス）を必要とする (Brondon et al. 2007)。

さまざまなLED波長が、正常ヒトメラノサイトのメラニン産生に影響を与える可能性がある。830、850、940 nmのLED照射は、細胞障害効果を及ぼすことなく、チロシナーゼ発現の低下を介してメラニン産生を減少させた。830 nmのLED波長もメラニン合成を減少させ、色素沈着患者を治療するための有用な治療ツールとなる可能性がある (Kim et al. 2012)。

Papageorgiouらは、軽症から中等症のにきび患者107人を対象とした無作為化研究で、青色光と赤色光の併用治療の効果を調査した。結果は、併用群の炎症性皮疹が76%減少したことを示した。この結果は、青色光単独で達成された結果よりも有意に優れていた (Papageorgiou et al. 2000)。

青色光と赤色光を組み合わせたLED光線療法は、軽症から中等症の尋常性ざ瘡、特に丘疹膿疱性にきび皮疹に対する効果的で安全、かつ無痛の治療法である (Lee et al. 2007b)。

傷跡

傷跡、肥厚性瘢痕、ケロイドは美容的および心理社会的に外観を損ない、瘢痕化による審美的および機能的懸念に対処するために、患者がさまざまな治療を求める原因となり得る。肥厚性瘢痕およびケロイドは手術や外傷の後に形成されることがあり、線維芽細胞の増殖と過剰なコラーゲン沈着を特徴とする (Uitto and Kouba 2000; Lev-Tov et al. 2012)。

発光ダイオードデバイスは、線維芽細胞の活動を刺激し、創傷治癒を早めることが示されている。研究により、赤色および赤外線低出力光線療法が傷跡を改善する可能性が明らかになっている。老化皮膚では、コラーゲン合成が減少し、皮膚コラーゲンの正常な代謝回転に関与するコラゲナーゼである間質マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP-1）が上方制御されると報告されている (Brondon et al. 2007)。

インターロイキン（IL）-6シグナル伝達経路がこのプロセスの中心的役割を果たし、したがってIL-6経路の阻害が瘢痕予防の有望な治療標的となり得ると提案されている。LED療法はIL-6 mRNAレベルを低下させることが示されているため、異常な治癒を予防している可能性がある (Ghazizadeh et al. 2007; Uitto 2007; Barolet 2008)。

近赤外線805 nm光を用いたLED光線療法は、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の外科的切除またはCO₂レーザー蒸散を受けた患者において、肥厚性瘢痕またはケロイドの発生を予防または軽減する方法である (Mamalis et al. 2014)。

in vitro研究では、赤色波長と近赤外波長の両方によるLED光線療法が線維芽細胞の増殖を抑制でき、将来のケロイド治療の機序的基盤となる可能性が示されている (Barolet and Boucher 2010)（図5）。

赤外線LEDデバイス（805 nm、30 mW/cm²）を用いて1日15分間、30日間治療した傷跡は、VSSスコアの改善、定量的皮膚トポグラフィによる瘢痕高さの測定、写真の盲検的臨床評価によって実証されるように、副作用を伴わず有意な改善を示した (Mamalis et al. 2014)。

最近の研究では、発光ダイオードの青色光が成人ヒト皮膚真皮線維芽細胞の増殖と遊走速度を抑制し、生存率を変化させることなく、用量依存的に活性酸素種の生成増加と関連することが実証されている。青色LEDは、ケロイドやその他の線維性皮膚疾患の治療に寄与する可能性がある (Mamalis et al. 2015)。

瘢痕組織に対するPDTの可能性は以前に研究されている。in vitro研究では、ALA-PDTが真皮線維芽細胞にコラーゲン分解性マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-1およびMMP-3を誘導する一方、1型コラーゲンmRNA発現を減少させることが示されている (Karrer et al. 2003)。Sakamotoらによる後ろ向き盲検研究では、アミノレブリン酸（ALA）またはメチルエステルアミノレブリン酸（MAL）を赤色LEDと組み合わせることで、2回以上の治療後に瘢痕の外観が統計的に改善することが判明した (Sakamoto et al. 2012)。

Nieらは、多くの標準治療が無効であった持続性ケロイド患者におけるPDTの肯定的効果を報告した。5回のMAL-PDTセッション後、瘢痕の色調が改善し、ケロイドは縮小して平坦になり、周囲辺縁の紅斑が減少した (Nie et al. 2010)。

PDTは、再発のないこと、徴候および症状の改善、ならびに血流量の減少、柔軟性の増加、コラーゲンおよびヘモグロビンレベルの低下によって実証されるように、ケロイドの瘢痕形成を減少させることができる (Ud-Din et al. 2013)。

光損傷皮膚

皮膚の若返りのためのLED使用は、熱損傷を生じない点で独特である。特定のLED光波長が皮膚に吸収され、光生体調節と呼ばれるプロセスで、日光損傷組織の細胞機能、増殖、修復を調節するために使用されると提案されている (Baez and Reilly 2007)。

光生体調節は、細胞のミトコンドリア呼吸系を活性化することにより、成長因子産生（すなわち線維芽細胞成長因子、TGF、PDGF）、細胞外基質産生、コラーゲンおよびプロコラーゲン合成の増加を刺激し、皮膚微小循環を増強すると考えられている (Lee et al. 2007a)。

多くの臨床研究が、さまざまなLED光源を用いた光若返りにおけるLED療法の有効性について証拠を提供している。LEDは、光老化を含むUV損傷皮膚の状態を改善することが示されており、LEDとUV放射の作用機序が異なることを示唆している (Kim et al. 2012)。

Trellesは、LED療法がアンチエイジング予防の潜在的アプローチであると示唆している。この予防は、光生物学的知見に基づき、表皮細胞と真皮細胞の両方を刺激できる特定の波長の低出力光エネルギーを照射することで達成できる (Trelles 2006)。

最近の研究では、LLLT（特に赤色またはNIR放射）がUV誘発性光損傷に対する効果的な保護を提供する可能性が示唆されている。これは、1日の早い時間または最中（午前中）には太陽スペクトルの赤色/NIR波長が優勢であり、その後の時間帯（正午/午後）に優勢となる有害な可能性のあるUV放射に皮膚を備えさせるためであると考えられている (Barolet 2008; Sawhney and Hamblin 2014)。

赤色光照射は、光活性化されたマクロファージからの線維芽細胞成長因子合成を増加させ、肥満細胞の変性を加速させた (Lam et al. 1986)。

赤色スペクトルのLEDによるコラーゲン合成の誘導は、主に乳頭真皮で生じることが示されている。Baroletらは、LED療法がコラーゲンの下方制御とMMP-1の上方制御を逆転させることを示した。これは、LED治療を受けた人に観察される皮膚外観の改善を説明できる。これらの知見は、660 nmのLEDが安全で効果的なコラーゲン増強戦略であることを示唆する (Barolet et al. 2009)。

赤色光は、新しい組織成長を増加させ、治癒を高め、コラーゲンを刺激することで、線やしわを減少させるために使用される。また、皮膚のざらつき、しわの深さ、肌の色調、質感、毛穴の大きさ、色素異常、浮腫、紅斑を改善するためにも使用されている (Sauder 2010)。

眼瞼形成術および眼周囲リサーフェシングを受けた患者を対象とした赤色LED（633 nm）のsplit-face研究では、治療側の顔面で浮腫、紅斑、あざ、疼痛の統計的に有意な改善が実証された (Opel et al. 2015)。

830 nm（近赤外線）波長の光は、可視光スペクトルを使用する場合の標的である細胞小器官ではなく、細胞膜に吸収される。830 nm照射は、線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換および肥満細胞の脱顆粒を加速させた。さらに、この波長による細胞刺激により、白血球およびマクロファージの遊走と貪食活性が増強される (Russell et al. 2005)。

830 nmのLEDによる赤外波長光線療法は抗炎症効果を持ち、損傷皮膚の再生に有用である。830 nm波長は、創傷治癒細胞、特に炎症期および再構築期にある細胞の活動電位を劇的に高めることがよく知られており、したがって紅斑や疼痛などのレーザー後有害作用のかなり速い消退を引き起こす (Russell et al. 2005; Trelles 2006)。

光老化皮膚の治療における633 nmと830 nm LED療法の併用については、以前の研究が発表されている。赤色（633 nm）光は、皮膚の線維芽細胞成長因子とコラーゲン合成を増加させることが示されている (Baez and Reilly 2007)。

830 nm波長は、創傷治癒細胞である肥満細胞、好中球、マクロファージの光生体調節とよく関連している。その後の633 nmの照射は線維芽細胞に集中するが、他の細胞での反応レベルは維持する。両波長は局所血流速度および血液量の増加とよく関連しており、830 nmは移行的再構築期も刺激する (Trelles 2006)。

633 nmと830 nmの波長光の相乗作用は、これらの効果を組み合わせて線維芽細胞の増殖を高め、コラーゲン合成を増加させるとともに、肥満細胞やマクロファージなどの炎症細胞系列を刺激する (Calderhead et al. 2015)。

Goldbergらは、光損傷皮膚に対する赤色（633 nm）とIR（830 nm）LED治療の組み合わせを調査し、対象者の80%で眼周囲のしわが柔らかくなったと報告した。柔らかさ、滑らかさ、引き締まりの主観的改善があった。組織学的検査では、コラーゲン原線維の数と厚さの増加が実証された (Goldberg et al. 2006)。

高齢者/光老化患者における皮膚外観の改善は、赤色光（630、633 nm）または赤色光と赤外線（830 nm）の組み合わせを用いた顔全体またはsplit-faceの連続治療後に記録されている (Barolet et al. 2009)。

以前の知見では、線維芽細胞活動と真皮基質再構築プロセスを、真皮内コラーゲン密度の増加および老化徴候の減少と関連付けることができた。提唱される根底にある機序には、電子伝達鎖の末端分子の光刺激とその後のアデノシン三リン酸（ATP）濃度の上昇、ならびに水分子の選択的な光駆動活性化が含まれ、これにより代謝交換が増強され、細胞膜に存在するイオントランスポーター系に影響を与える (Wunsch and Matuschka 2014)。

Leeらによる前向きプラセボ対照二重盲検split-face試験では、顔面のしわのある患者が赤色LED（640 nm）、IR（830 nm）、両者、または偽治療を受けるよう無作為化された。すべての治療群で、しわの重症度がそれぞれ26%、33%、36%統計的に有意に減少した。皮膚弾力性も改善した。組織アッセイでは、活動性の高い線維芽細胞に隣接するコラーゲン線維および弾性線維の増加が注目された (Lee et al. 2007a)。

狭帯域青色光（420 nm）と近赤外線（850–890 nm）を組み合わせた光デバイスを用い、20分間の曝露と総線量60 J/cm²で行われた研究では、グリコール酸ピーリングおよび外用ビタミンCと併用した場合に、皮膚の光若返りが劇的に改善することが実証された (Fournier et al. 2006)。LED治療は、ケミカルピーリングや蒸散型レーザーシステムを含む、紅斑と刺激を引き起こす施術後に非常に良好に作用し、満足度は極めて高い。

LED光波長の組み合わせは、in vitro結果において細胞形状の均一化、細胞増殖、治癒プロセスに関与する主要なタンパク質のレベルを改善することが示された (Chabert et al. 2015)。LEDシステムは、治癒および抗炎症特性、ならびに顔面美容施術の結果を増強することで知られている。

結論

LED光線療法は非蒸散、非温熱、非外傷性の治療であり、光生体調節効果を通じて細胞活動と機能を刺激する。

光線療法は、にきび、傷跡、光損傷皮膚、およびさまざまな医学的治療に対する安全で有効な選択肢となり得、LED治療中または治療後に有害作用やダウンタイムの報告はない。

要点

• LEDは非蒸散かつ非温熱であるため、すべての皮膚型に安全である。
• 治療はハンズフリーであり、施術者が立ち会う必要はない。
• 赤外線スペクトルは眼に見えない。
• 医師と患者の両方に眼の保護が必須である。
• LEDはすべてのレーザー施術の補助治療として使用できる。
• LED療法は手術後の創傷治癒を助ける。
• LEDを組み合わせて使用すると結果が良好になる。
• LED療法は効果的で無痛、ダウンタイムのない治療法である。

参考文献