尋常性痤瘡に対する光線力学療法
Ann-Marie Wennberg Larkö スウェーデン、ゴーテンボルグ 413 45、ゴーテンボルグ大学サールグレンスカ・アカデミー臨床科学研究所皮膚科学・性病科学講座
概要
尋常性痤瘡は、若年層の大部分にみられる一般的な疾患である。中等症の痤瘡に対する一般的な治療法には経口抗菌薬の使用がある。しかし、抗菌薬耐性のリスクが上昇している。さらに、これらの薬剤の環境への影響も深刻となりうる。そのため、中等症の痤瘡治療には代替手段がある。光線力学療法（PDT）は良好な効果を示すようである。一方、今後の光増感剤の選択と同様に、治療パラメータを詳細に検討する必要がある。疼痛は煩わしい副作用であるが、簡便な方法で制御しうる。
キーワード 痤瘡抗菌薬光線力学療法細菌耐性環境有害性
はじめに
尋常性痤瘡は主に青年期にみられるが、成人にも生じる一般的な皮膚疾患である。面皰が炎症を起こし、時に嚢腫性痤瘡が現れる。痤瘡は多感な年頃に大きな苦痛をもたらす。健常な皮膚の人と比較して、痤瘡患者の失業率は高い（Cunliffe 1986）。痤瘡について広く合意された重症度分類はない。しかし、臨床の現場ではそれほど問題にはならない。
中等症から重症の痤瘡は、全身用抗菌薬、特にテトラサイクリン系薬によって治療されることが多い。これにより細菌耐性が生じる可能性があり、テトラサイクリン系薬は自然界で容易に分解されないため環境問題にも影響を与えうる。細菌耐性と治療成績不良の間には関連があると考えられている（Thiboutot 2011）。
関連する病因
毛包脂腺単位が標的器官である。皮脂分泌が亢進し、P. acnes はリパーゼを産生する。このリパーゼはトリグリセリドをグリセロールと、炎症性を持つ脂肪酸に分解する。P. acnes はまた、光感受性を持つポルフィリンも排出する。そのため、可視光線と光線力学療法が光化学反応を誘発し、P. acnes を減少させうる（Hongcharu et al. 2000）。ただし、この点については異論もある（Guffey and Wilborn 2006）。
光線力学療法（PDT）
基本原理は、光増感剤が急速に増殖する細胞に集積することである。その後、増感剤は光感受性ポルフィリンに変換される。光に曝露されると、酸素とともにエネルギー移動を介した光化学反応が起こり、一重項酸素が生成される。これによりフリーラジカルが形成され、細胞死が生じる（Dougherty et al. 1978）。
最も一般的に使用される光増感剤はデルタ-アミノレブリン酸（ALA）である。他にも数種類の誘導体が使用または試行されている（Song et al. 2014）。以下を参照されたい。
ALA とその誘導体は主に、皮膚がんまたはその前駆病変である日光角化症、表在性基底細胞がん、上皮内有棘細胞がんの治療に使用されている。薄い病変に対する臨床成績は良好であるが、結節性基底細胞がんなどのより厚い腫瘍は治療が困難である（Sandberg et al. 2008）。
ALA のメチルエステル（MAL）が、おそらく現在最も頻繁に使用されている。MAL は脱エステル化されて ALA になる。MAL は ALA より脂溶性が高く、より選択的であると示唆されている。しかし、ALA と MAL の経皮浸透に有意な差があるかは疑わしい。近年、新しい製剤 BF-200 が導入された。腫瘍治療において ALA より有効な可能性がある（Neittaanmaki-Perttu et al. 2014）。
ヘム形成の律速段階は ALA 合成酵素とフェロケラターゼである。ALA を外用すると、最初の律速酵素を回避する。その結果、おそらくフェロケラターゼが下方制御されるため、プロトポルフィリン IX（PpIX）の蓄積が起こる。このプロセスは脂腺細胞で生じる。細胞内標的はミトコンドリアであると考えられる（Peng et al. 1992）。このプロセスは酸素依存性であり、酸素が枯渇すると組織損傷は軽減する（Ericson et al. 2003）。
痤瘡における作用機序
P. acnes 自体が少量のポルフィリンを産生する（Romiti et al. 2000）。UVA で皮膚領域を照射すると、これが蛍光として観察されうる。青色光または赤色光を照射すると、内因性に産生されたポルフィリンが励起され、一重項酸素が形成される。その結果、細菌が死滅する。
ALA またはその誘導体を外用すると、PpIX が形成されて脂腺細胞に蓄積する。ここでも酸素の存在下で一重項酸素が形成され、脂腺細胞が影響を受ける。一部の研究では皮脂産生の減少が認められたが、他の研究では認められていない（Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007）。
15年以上前に、痤瘡に対するPDT治療が検討された（Hongcharu et al. 2000）。彼らは痤瘡に対するPDTの良好な効果を報告し、皮脂腺が損傷することによる皮脂排出の減少を示した。他の研究では皮脂排出の減少は認められていない（Horfelt et al. 2007; Pollock et al. 2004）。マウス研究でも、ALA が優先的に皮脂腺に取り込まれることが示唆されている（Divaris et al. 1990）。
赤色光は青色光や紫外線より組織浸透性に優れる。赤色光は痤瘡に対する抗炎症作用も持つと示唆されている（Na and Suh 2007）。
青色光は、P. acnes を光活性化する上で最も有効な波長のようである。青色光単独でも痤瘡に有益な可能性がある（Morton et al. 2005）。赤色光と青色光を組み合わせることもできる（Papageorgiou et al. 2000）。
Jeong らは、痤瘡に対する外用 ALA-PDT が脂腺細胞のアポトーシスを誘導しうることを実証した（Jeong et al. 2011）。
Kosaka らは、ALA-PDT により皮脂腺の限局的損傷が達成されうることを実証した（Kosaka et al. 2011）。
PDT の光源
レーザーと非コヒーレント光源のいずれも使用できる（Zheng et al. 2014）。非コヒーレント光源の利点は、安価で簡便なことである。一方、LED 光源は日常生活で普及し、ポインター、家庭用LED照明、自動車のヘッドライトなどとして極めて安価になっている。残念ながら、治療用LED光源は種々の理由からかなり高価である。広帯域光源を支持する議論もあれば、反対する議論もある。利点の1つは吸収スペクトルのより広い部分を利用できることであり、欠点はより多くの熱を発生することである。
レーザーはコヒーレントで単色の光を発生し、ポルフィリンの吸収スペクトルに正確に一致させることができる。照射面積は通常小さく、これは欠点である。また、コヒーレンスなどのレーザー放射の特殊な性質は必須ではない。
異なる波長への曝露が有益な効果を持つと主張されてきた（Sadick 2009）。日光の効果はおそらく、細菌の破壊と、ランゲルハンス細胞への作用による免疫抑制の両方によるものである。有効なのは主に UVA 領域であると考えられる。UVB は組織浸透性が低く、ポルフィリンの吸収帯と一致しない。
可視光線単独でも痤瘡に効果があることが証明されている（Sigurdsson et al. 1997）。
臨床成績
複数の研究者が、痤瘡に対する ALA-PDT 後に良好な結果を報告している（Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007）。
近年、緑色光と赤色光を用いる新しい LED 装置が導入された（Dong et al. 2015）。中等症から重症の尋常性痤瘡患者46例における全体の有効率は90%であった。彼らは、酸素が十分でないためパルス光源は有効性が低い可能性があると主張している。より短い波長を使用すると疼痛が軽減する可能性がある。
Ying らは近年、痤瘡のPDT治療後の良好な結果を発表した。彼らは重症痤瘡患者21例に5% ALA を使用し、633 nm を放射する LED 光源を用いた。全有効率は85%であった。
日本の研究では、痤瘡に対するPDTの良好な効果が実証されているが、広帯域光源はより強い疼痛を引き起こす可能性がある（Asayama-Kosaka et al. 2014）。
近年、Das と Reynolds は痤瘡の病因における進歩と治療への示唆について議論している（Das 2014）。彼らは異なる波長と異なる光源について検討している。赤外線レーザーは皮脂腺を縮小させるか、脂質に影響を与える可能性がある（Das and Reynolds 2014）。
可視光線と ALA の両方が痤瘡に効果を持つことが証明されている。Pinto らは、軽症から中等症の痤瘡に対して赤色光単独と MAL-PDT の有効性を比較した。MAL-PDT は赤色光単独よりも作用が速く、奏効率が高かった（Pinto et al. 2013）。
Mei X らは、近年の研究で ALA-IPL-PDT 光線力学療法と IPL を比較した。ALA-IPL-PDT は、全体の病変数ならびに炎症性および非炎症性病変数のいずれにおいても優れていることが示された（Mei et al. 2013）。
赤色光を用いた MAL-PDT と IPL による痤瘡治療も比較されている。患者は赤色光により早く反応したが、両治療法とも有効であった（Hong et al. 2013）。
Haedersdal、Togsverd-Bo、Wulf は2008年に、レビューにおいて異なる光源を検討した。彼らは、多くの治療法が有効である可能性があるものの、MAL-PDT の結果は光線療法より良好であると結論づけた（Haedersdal et al. 2008）。
一方、1年後に Horfelt らは、単回低線量赤色光が痤瘡治療において MAL-PDT と同程度に有効であることを認めた（Horfelt et al. 2009）。
Zheng らは近年、痤瘡における光線力学療法のレビューを作成した（Zheng et al. 2014）。492例が関与する14件の無作為化臨床試験を検討した。彼らは、複数の光増感剤が使用可能であると結論づけた。おそらく ALA と赤色光の併用が最適な選択であるが、さらなる研究が必要である。
Linkner らは、痤瘡瘢痕に対する ALA-PDT とマイクロダーマブレーションの有効性を評価した。彼らは良好な効果を認めた（Linkner et al. 2014）。最初にマイクロダーマブレーションを行い、その後 PDT を実施した。副作用は軽微であった。
ALA-PDT とアブレーティブ・フラクショナル Er:YAG レーザーの併用も、重症痤瘡で試行されている（Yin et al. 2014）。彼らは、重症痤瘡の瘢痕病変に対する ALA-PDT とフラクショナル Er:YAG レーザー併用の有効性を評価した。最初に患者は ALA-PDT を10日間隔で4回受け、その後レーザー治療を4週間隔で5回受けた。瘢痕は有意に減少した。
Liu らは、中等症から重症の痤瘡に対する PDT、強パルス光（IPL）、青赤色発光ダイオード（LED）治療が痤瘡に良好な効果を示すことを実証した（Liu et al. 2014）。150例が登録された。PDT はより速い消退をもたらしたが、IPL より疼痛を伴った。
興味深いことに、ALA-PDT は抗菌効果を持つと考えられる（Li et al. 2013）。ALA-PDT は、抗菌薬耐性においてバイオフィルムを減少させるために使用できる可能性がある。
典型的な症例を、2回のPDT治療前後の図1a、bに示す。
PDT の有害作用
短期的な副作用には紅斑と疼痛がある。これはしばしば刺痛および灼熱感として体験される。痛みの感じ方には個人差が多いが、治療面積が大きいほど疼痛は強くなる（Grapengiesser et al. 2002）。男性もより強い疼痛を感じるようである。時に水疱が生じる。
疼痛の機序は完全には解明されていない。疼痛制御は送風機や冷水によって達成されることが多い。Paoli らは神経ブロックを使用して良好な結果を得た（Paoli et al. 2008）。MAL-PDT は ALA-PDT より疼痛が少ない可能性がある（Wiegell and Wulf 2006）。
長期的な副作用はこれまで観察されていないが、説得力のある証拠はないものの、一定の発がん作用は除外できない（Ibbotson 2011）。
ALA 以外の光増感剤
ALA 以外の誘導体も使用されている。近年の研究では、光増感剤としてクロロフィル-a の良好な効果が実証された（Song et al. 2014）。副作用も最小限であった。クロロフィルの吸収ピークは430 nm と662 nm である。そのため、この研究ではクロロフィルの吸収ピークに一致させるため青色光と赤色光が使用された。皮脂産生も減少した。ALA や MAL と比較して、クロロフィルではインキュベーション時間が有意に短い。
緑色光を用いたインドール-3-酢酸（IAA）も使用されており、効果は良好で手技は比較的無痛である。25例が研究に登録された。IAA を閉鎖密封下で15分間放置し、緑色光を15分間照射した。皮脂排出も減少した（Jang et al. 2011）。
インドシアニングリーンも良好な結果で使用されている（Jang et al. 2011）。34例が参加した。顔面の半分には805 nm 放射を用いたインドシアニングリーン、他の半分にはインドール-3-酢酸と緑色光（520 nm）を治療した。副作用はほとんど生じなかった。
治療における位置づけ
痤瘡はいくつかの方法で治療できる。軽症から中等症の痤瘡では、外用薬で十分な場合がある。より重症の痤瘡では抗菌薬がしばしば推奨される。残念ながら、環境問題と同様に細菌耐性が大きな問題となっている。
したがって、抗菌薬に代わる治療法が必要である。PDT はそのような代替手段となりうる。ALA-PDT および MAL-PDT に関するデータが最も多く集められているが、新しい光増感剤も代替手段として登場しつつあるようである。適切な投与計画と適切な光照射法を解明するため、さらなる研究が必要である。PDT は将来、痤瘡に対してより頻繁に使用される可能性が十分にある。
要点
- P. acnes 自体が少量のポルフィリンを産生する。青色光または赤色光を照射すると、内因性に産生されたポルフィリンが励起されて一重項酸素が形成され、細菌死に至る。
- PDT は皮脂腺の限局的損傷を促進し、皮脂排出を減少させる。
- 赤色光は青色光や紫外線より組織浸透性に優れる。赤色光は痤瘡に対する抗炎症作用も持つと示唆されている。
- 青色光は P. acnes を光活性化する上で最も有効な波長のようである。青色光単独でも痤瘡に有益な可能性があり、赤色光と青色光を組み合わせることもできる。
- 光線力学療法は中等症の痤瘡に有効と考えられ、痤瘡治療において経口抗菌薬の代替手段となる可能性がある。
参考文献
Asayama-Kosaka S, Akilov OE, Kawana S. Photodynamic therapy with 5% delta-aminolevulinic acid is safe and effective treatment of acne vulgaris in Japanese patients. Laser Therapy. 2014;23(2):115–20.
Cunliffe WJ. Acne and unemployment. Br J Dermatol. 1986;115(3):386.
Das S, Reynolds RV. Recent advances in acne pathogenesis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol. 2014;15(6):479–88.
Divaris DX, Kennedy JC, Pottier RH. Phototoxic damage to sebaceous glands and hair follicles of mice after systemic administration of 5-aminolevulinic acid correlates with localized protoporphyrin IX fluorescence. Am J Pathol. 1990;136(4):891–7.
Dong Y et al. A new LED device used for photodynamic therapy in treatment of moderate to severe acne vulgaris. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2016;13:188–95. doi: 10.1016/j.pdpdt.2015.06.007. Epub 2015 Jun 23.
Dougherty TJ, et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res. 1978;38(8):2628–35.
Ericson MB, et al. Fluorescence contrast and threshold limit: implications for photodynamic diagnosis of basal cell carcinoma. J Photochem Photobiol B. 2003;69(2):121–7.
Grapengiesser S, et al. Pain caused by photodynamic therapy of skin cancer. Clin Exp Dermatol. 2002;27(6):493–7.
Guffey JS, Wilborn J. In vitro bactericidal effects of 405-nm and 470-nm blue light. Photomed Laser Surg. 2006;24(6):684–8.
Haedersdal M, Togsverd-Bo K, Wulf HC. Evidence-based review of lasers, light sources and photodynamic therapy in the treatment of acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22(3):267–78.
Hong JS, et al. Acne treatment by methyl aminolevulinate photodynamic therapy with red light vs. intense pulsed light. Int J Dermatol. 2013;52(5):614–9.
Hongcharu W, et al. Topical ALA-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris. J Invest Dermatol. 2000;115(2):183–92.
Horfelt C, et al. Photodynamic therapy for acne vulgaris: a pilot study of the dose-response and mechanism of action. Acta Derm Venereol. 2007;87(4):325–9.
Horfelt C, et al. Single low-dose red light is as efficacious as methyl-aminolevulinate – photodynamic therapy for treatment of acne: clinical assessment and fluorescence monitoring. Acta Derm Venereol. 2009;89(4):372–8.
Ibbotson SH. Adverse effects of topical photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011;27(3):116–30.
Jang MS, et al. A comparative split-face study of photodynamic therapy with indocyanine green and indole-3-acetic acid for the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2011;165(5):1095–100.
Jeong E, et al. Topical ALA-photodynamic therapy for acne can induce apoptosis of sebocytes and down-regulate their TLR-2 and TLR-4 expression. Ann Dermatol. 2011;23(1):23–32.
Kosaka S, et al. Targeting of sebaceous glands by delta-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: an in vivo study. Lasers Surg Med. 2011;43(5):376–81.
Li X, et al. Effects of 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy on antibiotic-resistant staphylococcal biofilm: an in vitro study. J Surg Res. 2013;184(2):1013–21.
Linkner RV, et al. Evaluating the efficacy of photodynamic therapy with 20% aminolevulinic acid and microdermabrasion as a combination treatment regimen for acne scarring: a split-face, randomized, double-blind pilot study. J Clin Aesth Dermatol. 2014;7(5):32–5.
Liu LH, et al. Randomized trial of three phototherapy methods for the treatment of acne vulgaris in Chinese patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2014;30(5):246–53.
Mei X, Shi W, Piao Y. Effectiveness of photodynamic therapy with topical 5-aminolevulinic acid and intense pulsed light in Chinese acne vulgaris patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2013;29(2):90–6.
Morton CA, et al. An open study to determine the efficacy of blue light in the treatment of mild to moderate acne. J Dermatolog Treat. 2005;16(4):219–23.
Na JI, Suh DH. Red light phototherapy alone is effective for acne vulgaris: randomized, single-blinded clinical trial. Dermatol Surg. 2007;33(10):1228–33. discussion 1233.
Neittaanmaki-Perttu N, et al. Daylight photodynamic therapy for actinic keratoses: a randomized double-blinded nonsponsored prospective study comparing 5-aminolaevulinic acid nanoemulsion (BF-200) with methyl-5-aminolaevulinate. Br J Dermatol. 2014;171(5):1172–80.
Paoli J, et al. Nerve blocks provide effective pain relief during topical photodynamic therapy for extensive facial actinic keratoses. Clin Exp Dermatol. 2008;33(5):559–64.
Papageorgiou P, Katsambas A, Chu A. Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2000;142(5):973–8.
Peng Q, et al. Distribution and photosensitizing efficiency of porphyrins induced by application of exogenous 5-aminolevulinic acid in mice bearing mammary carcinoma. Int J Cancer. 1992;52(3):433–43.
Pinto C, et al. Efficacy of red light alone and methyl-aminolaevulinate-photodynamic therapy for the treatment of mild and moderate facial acne. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013;79(1):77–82.
Pollock B, et al. Topical aminolaevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris: a study of clinical efficacy and mechanism of action. Br J Dermatol. 2004;151(3):616–22.
Romiti R, et al. High-performance liquid chromatography analysis of porphyrins in Propionibacterium acnes. Arch Dermatol Res. 2000;292(6):320–2.
Sadick N. A study to determine the effect of combination blue (415 nm) and near-infrared (830 nm) light-emitting diode (LED) therapy for moderate acne vulgaris. J Cosmet Laser Ther. 2009;11(2):125–8.
Sandberg C, et al. Bioavailability of aminolaevulinic acid and methylaminolaevulinate in basal cell carcinomas: a perfusion study using microdialysis in vivo. Br J Dermatol. 2008;159(5):1170–6.
Sigurdsson V, Knulst AC, van Weelden H. Phototherapy of acne vulgaris with visible light. Dermatology. 1997;194(3):256–60.
Song BH, et al. Photodynamic therapy using chlorophyll-a in the treatment of acne vulgaris: a randomized, single-blind, split-face study. J Am Acad Dermatol. 2014;71(4):764–71.
Thiboutot D. Dermatologists do not yet fully understand the clinical significance of antibiotic use and bacterial resistance in patients with acne: comment on “Antibiotics, acne, and Staphylococcus aureus colonization. Arch Dermatol. 2011;147(8):921–2.
Wiegell SR, Wulf HC. Photodynamic therapy of acne vulgaris using 5-aminolevulinic acid versus methyl aminolevulinate. J Am Acad Dermatol. 2006;54(4):647–51.
Yin R, et al. Combination ALA-PDT and ablative fractional Er:YAG laser (2,940 nm) on the treatment of severe acne. Lasers Surg Med. 2014;46(3):165–72.
Zheng W, et al. Evidence-based review of photodynamic therapy in the treatment of acne. Eur J Dermatol. 2014;24(4):444–56.
