経表皮薬物送達：概要，概念，応用
Andrés Már Erlendsson, Emily Wenande and Merete Haedersdal デンマーク，コペンハーゲン，コペンハーゲン大学ビスペビューア病院皮膚科
抄録
レーザー支援薬物送達（LADD）は，外用治療薬の皮膚への取り込みを増強する新しい方法として，現在皮膚科診療に導入されつつある。従来の外用と比較して，腫瘍性病変，光損傷皮膚，瘢痕，爪真菌症，および外用麻酔手技に対する有益性が臨床的エビデンスにより示されている。特に光線力学的療法（PDT）については説得力のあるエビデンスが得られており，日光角化症に対するレーザー支援メチルアミノレブリネート（MAL）治療では，従来型PDTと比較して，改善された長期持続性の寛解が確立されている。一方で，特に広範な皮膚領域にLADDを行う場合，局所性および全身性の副作用リスクの増加に関連する安全性への懸念は残っている。しかし，責任ある開発がなされれば，LADDは多くの皮膚疾患の治療を改善できる新しい送達法として期待される。
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緒言
皮膚バリア
外用薬療法は皮膚科の基本原則である。外用薬の治療効果は，薬剤自体の効力とさまざまな皮膚層への浸透能の両方に関連する。薬物透過の主な速度制限段階は角質層（SC）の通過である。この最外層の表皮層は，「レンガとモルタル」構造に組織化された疎水性で非極性の細胞外脂質基質の中に埋め込まれた，密に詰まった角質細胞から構成されており，皮膚への薬物送達に対する効率的なバリアである (Elias and Menon 1991)。SCを通過する輸送は，主にフィックの法則に従う受動拡散による。したがって，外用された薬剤は濃度勾配に沿って移動し，細胞間経路および毛包経路を介して皮膚内に浸透した後，特定の皮膚区画にある標的細胞に到達する。一般に外用治療薬は総吸収量および皮膚での生物学的利用能が低く，皮膚内に吸収されるのはわずか1–5%にすぎない (Surber and Davis 2002)。
皮膚バリアの克服
無傷のSCは，分子量約500ダルトン（Da）までの低分子，脂溶性，非荷電分子を透過させる。対照的に，水溶性，荷電性，および分子量500 Da超の脂溶性化合物は，皮膚バリアを容易には浸透しない (Morrow et al. 2007; Govil 1988)。そのため，多くの外用薬ではより深い皮膚層の標的細胞に到達する能力が制限されている。このことから，新規薬物送達法の開発に大きな関心が寄せられてきた。
現在利用可能な薬物送達戦略には，化学的生体調節，ならびに皮膚バリアを破壊する物理的エネルギー利用技術がある (Benson 2005)。外用薬の化学的生体調節は，浸透促進剤，過飽和系，プロドラッグ，リポソーム，ナノ粒子，その他の担体システムによって達成される至適化された薬物–基剤組成により，皮膚透過性と薬物拡散を増加させる (Benson 2005; Pathan and Setty 2009; Brown et al. 2006)。しかし，皮膚バリアが根本的に変化するわけではないため，全体的な薬物送達には限界が残る。そのため化学的生体調節は伝統的に低分子化合物の送達に使用されてきており，物理的促進技術と比較して，高分子の皮膚浸透を増強するうえでの成功は限定的である (Paudel et al. 2010)。
物理的促進技術
物理的促進技術は，皮膚バリアを破壊するために外部エネルギーを利用し，外用薬の取り込みを補助する。エレクトロポレーション，イオントフォレーシス，レーザー，マイクロダーマブレーション，マイクロニードル，圧力，高周波，ソノフォレーシスの使用を含む，いくつかの概念が開発されてきた（表1）。これらの技術群は，低分子の外用薬および全身薬（例えばアミノレブリン酸（ALA） (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) やメトトレキサート（MTX） (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001)）から，20,000 Daを超える高分子（例えばヒト成長ホルモン (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) やエリスロポエチン (Mitragotri et al. 1995)）に至るさまざまな治療薬の皮膚内および経皮送達の改善を示してきた。ただし文献の多くはin vitro実験に依存しており，さまざまな実用上の障害のため，大多数の技術はまだ顕著な臨床的影響力を得るには至っていない。それでもなお，マイクロニードル，高周波，フラクショナルレーザーを含む多くの戦略は有望であり，皮膚科診療でますます優位になりつつある。以下の章では，フラクショナルレーザー支援薬物送達に焦点を当てる。
| 種類 | 技術 | 外部駆動力 | 提案されるMoA | 送達化合物の例 |
|---|---|---|---|---|
| エレクトロポレーション | 高電圧（≥100 V）電気パルス | — | 一過性の膜貫通孔の形成および細胞膜の破壊 | ALA（177 Da） (Fang et al. 2004)；メトトレキサート（455 Da） (Lee et al. 2008)；ブレオマイシン（1500 Da） (Gothelf et al. 2003)；ワクチン (Sardesai and Weiner 2011) |
| イオントフォレーシス | 微弱電流（最大0.5 mA cm−2） | — | 印加した電場によって駆動される能動的なイオン流 | ALA（177 Da） (Fang et al. 2004)；リドカイン（234 Da） (Marro et al. 2001)；メトトレキサート（455 Da） (Alvarez-Figueroa and Blanco-Méndez 2001)；ボツリヌス毒素（150 kDa） (Pacini et al. 2007) |
| レーザー技術 | (1) 組織蒸散；(2) 光機械的波；(3) フラクショナル組織蒸散 | — | (1) 角質層および皮膚の熱的除去；(2) 光エネルギーから機械エネルギーへの変換；(3) アブレイティブおよびノンアブレイティブなフラクショナルリサーフェシング | 5-フルオロウラシル（130 Da） (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016)；ALA/MAL（177–182 Da） (Fang et al. 2004; Doukas and Kollias 2004)；リドカイン（234 Da） (Baron et al. 2014)；メトトレキサート（455 Da） (Lee et al. 2008) |
| マイクロダーマブレーション | 機械的擦過 | 角質層を機械的に除去する剥離用結晶またはサンドペーパー | — | 5-フルオロウラシル（130 Da） (Lee et al. 2006)；アスコルビン酸（176 Da） (Lee et al. 2003)；ALA（177 Da） (Fang et al. 2004)；インスリン（5.8 kDa） (Andrews et al. 2011) |
| マイクロニードル | 針アレイの機械的刺入 | — | 皮膚を貫く垂直方向のマイクロチャネルによる皮膚バリアの物理的破壊 | アスコルビン酸（176 Da） (You et al. 2010)；ALA/MAL（177–182 Da） (Mikolajewska et al. 2010)；トレチノイン（300 Da） (Kim et al. 2013)；hGH（22.1 kDa） (Fukushima et al. 2011) |
| 圧力 | 機械的圧力 | 外部圧力 | — | カフェイン（194 Da） (Treffel et al. 1993)；ポリエチレングリコール（400 Da） |
| 高周波 | 高周波交流（約100 kHz） | — | 細胞内のイオン振動により，局所加熱と蒸散を生じる | ALA（177 Da） (Park et al. 2016b)；hGH（22.1 kDa） (Levin et al. 2005) |
| ソノフォレーシス | 超音波。最も多くは20–100 kHzの低周波が使用される。高周波ソノフォレーシス（>3 MHz）が使用されることもある | — | 主な機序は細胞間脂質における一過性キャビテーションと考えられている。その他，熱作用，対流輸送の誘導，圧力変動による機械的作用もある | ALA（177 Da） (Krishnan et al. 2013)；ジクロフェナク（296 Da） (Rosim et al. 2005)；ヒドロコルチゾン（363 Da） (Griffin et al. 1967)；EPO（48.0 kDa） (Mitragotri et al. 1995) |
ALA：アミノレブリン酸，EPO：エリスロポエチン，hGH：ヒト成長ホルモン，MAL：メチルアミノレブリネート。
フラクショナルレーザー支援薬物送達
歴史
レーザー支援薬物送達（LADD）は1988年に初めて記載され，当初は角質層を完全に除去するフルアブレイティブレーザーを用いて行われていた (Jacques et al. 1987)。フラクショナル光熱融解の概念は2004年に開発され，集束したレーザービームを用いて皮膚に微細な損傷のアレイを作り，中間の皮膚は無傷のまま残した (Manstein et al. 2004)。最初の装置はノンアブレイティブ波長で動作し，SC層を温存しながら限局的な組織凝固を生じさせた (Laubach et al. 2006)。2007年には，アブレイティブ・フラクショナルレーザー（AFXL）が導入された。AFXLは皮膚に小さな蒸散チャネルを作ることで，皮膚へ，そして皮膚を通過する薬物送達のための，一見単純で有用な手段をもたらした (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010)。
フラクショナルレーザーシステム
フラクショナルレーザーシステムには，ノンアブレイティブ（NAFL）装置とアブレイティブ装置の両方が含まれる。最も広く使用されているシステムには，エルビウム添加イットリウム・アルミニウム・ガーネット（Er:YAG：AFXL；λ = 2940 nm），炭酸ガス（CO2；AFXL；λ = 10,600 nm），およびエルビウム添加ガラス（NAFL；λ = 1530–1560 nm）レーザーがあり，いずれも水の吸収スペクトル（>1000 nm）で動作する。波長に依存する水吸収の違いにより，装置間の組織反応は大きく異なる。NAFLは水吸収が適度な近赤外線領域で動作するため，熱沈着を伴う限局的な組織変性を生じる。一方，AFXLは水吸収が増強される中赤外線領域で照射されるため，より大きなエネルギー沈着と限局的な組織蒸発を生じる。NAFLおよびAFXL治療に対する組織学的反応を図1に示す。
AFXL
AFXLは，予測可能で制御された組織反応が得られ，広範な皮膚領域を迅速，無菌的，かつ同時に治療できるため，有利な薬物送達技術である (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014)。AFXL支援薬物送達において，特定のレーザーについて調整できる主なパラメータは2つある：レーザーチャネル密度と深度である。密度は蒸散した皮膚表面積を表し，スポットサイズと単位皮膚面積あたりに適用されるチャネル数によって調節される。チャネル深度はレーザーチャネルが皮膚内のどの深さまで伸びるかを表し，主にパルスエネルギーによって制御される。レーザー密度と深度を調整することで，(1) 皮膚内の薬物蓄積量を増加させて臨床効果を高め，(2) インキュベーション時間を短縮するために使用できる薬物送達速度を調整することが可能である。適用されるパルスエネルギーと波長によって，残余熱損傷は異なりうる。CO2レーザーは，2940 nm（12,800 cm−1） (Walsh & Deutsch 1989) と比較して10,600 nm（800 cm−1） (Marini and Krunic 2015) の水吸収率が低いため，Er:YAGレーザーよりも大きな凝固帯を生じる。残余熱損傷の重要性は現在のところ不明であるが，CO2レーザー治療後は出血が少なく，この点はAFXL支援薬物送達に有利になる可能性がある。
AFXL：理論的概念
AFXL支援による皮膚薬物送達の基本概念は，媒体を通過する受動拡散を記述するフィックの拡散の法則によって説明できる。流束は次のとおりである。
AFXLが薬物送達に与える影響を説明する最も単純な方法は，基剤中の薬物濃度が一定で，真皮層底部の薬物濃度は無視できるという定常状態を仮定することである。このとき流束は一定であり，次のように記述できる。
これらの仮定の下では，特定の薬剤の送達は4つの条件に依存する：(1) 濃度勾配（ΔC），(2) 基剤と皮膚の間の分配係数（K），(3) 皮膚内での拡散係数（D），および(4) 拡散距離（L） (Franz 1983)。SCの一部を除去することで，細胞性表皮および真皮への直接的なアクセスが作られ，薬物の拡散が促進される。したがってレーザーチャネル上では，基剤と水を含む生存皮膚との間で分配（K）が生じ，水溶性化合物の送達が改善される。薬剤は基剤を離れると，SCよりも拡散係数（D）が高い細胞性皮膚に直接入り，その結果，大小両方の分子がチャネル周囲に広く速やかに分布する。より深い真皮に位置する治療標的については，レーザーチャネルの深度を増加させて拡散距離（L）を最小化することで，理論上はより深い皮膚層への送達が補助される。
AFXL：薬物送達
AFXLは，ALA，MAL (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016)，イミキモド (Lee et al. 2011a)，インゲノールメブテート (Erlendsson et al. 2015)，ジクロフェナク (Bachhav et al. 2011)，メトトレキサート (Taudorf et al. 2015, 2016)，5-フルオロウラシル (Wenande et al. 2016)，プレドニゾロン (Yu et al. 2010)，トラネキサム酸 (Hsiao et al. 2015)，トレチノイン (Chen et al. 2013)，テトラサイクリン (Chen et al. 2013)，アスコルビン酸 (Hsiao et al. 2012)，リドカイン (Bachhav et al. 2010a; Oni and Brown 2012)，ミノキシジル (Lee et al. 2014a)，ジフェンシプロン (Lee et al. 2014a)，低分子干渉RNA（siRNA） (Lee et al. 2014b)，およびトリアムシノロンアセトニド含有高分子微粒子 (Singhal et al. 2016) を含む，これまでに検討された大多数の薬剤の送達を成功裏に増強してきた。これらには，分子量177～13,300 Daの脂溶性分子と水溶性分子の両方が含まれる。
薬物送達はレーザー密度によって調整でき，皮膚への薬物蓄積は密度とともに増加するが，飽和点に達するとそれ以上の増強は生じなくなる。レーザー密度と皮膚沈着の具体的な関係はMALで最もよく確立されており，被覆率5%までのレーザー密度では取り込みの増加が生じるが，それより高いレーザー密度を使用してもさらなる増強は得られない (Haak et al. 2016)。
MALは個々のレーザー孔から最大1.5 mm離れた部位まで水平方向に分布し，これが低いレーザー密度で十分となりうる理論的根拠となっている (Haedersdal et al. 2010)。インゲノールメブテート（431 Da） (Erlendsson et al. 2015)，ジクロフェナク（296 Da） (Bachhav et al. 2011)，トレチノイン（300 Da） (Chen et al. 2012) などの他の低分子薬でも同様の結果が確認されている。現在のところ，このパラメータが皮膚内拡散パターンおよび生体内分布に与える影響についてさらなる情報が必要であるものの，AFXL支援薬物送達では5%を超える密度は不要と考えられる (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b)。
レーザーチャネル深度は，理論上は特定の所定の皮膚層への送達を標的化するよう調節できる。しかし，チャネル深度と薬物沈着の関係について研究結果は一致していない。メトトレキサート（logP −1.85）などの水溶性化合物，ならびにプレドニゾン（logP 1.46）やジクロフェナク（logP 1.90）などの軽度の脂溶性化合物では深度依存的な取り込みが報告されている一方，リドカイン（logP 2.44），インゲノールメブテート（logP 2.51），イミキモド（logP 2.7）などのより疎水性の高い薬剤では，そのような関係は認められていない。レーザー治療後まもなく，間質液とフィブリン栓がチャネルを占拠し，薬剤や基剤がチャネルのより深い部分に充満するのを妨げている可能性が報告されている。したがってチャネル深度を利用できるかどうかは，チャネルを満たす媒体中で分配および拡散する個々の薬剤の能力に依存する可能性があり，チャネルを能動的に充満させるさまざまな方法が現在検討されている (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015)。ただし現時点では，レーザーチャネル深度と薬物蓄積の具体的な関係は，個々の薬剤について解明される必要がある。
AFXL薬物送達の臨床応用
AFXL支援送達は，日光角化症（AK），非メラノーマ皮膚がん（NMSC），日光性口唇炎，外用麻酔治療，しわ，瘢痕，創傷治癒，血管腫，尋常性白斑，ならびに爪真菌症，いぼ，リーシュマニア症などの皮膚感染症を含むさまざまな皮膚疾患に対する外用治療の有効性を高めることが示されている (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta and Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. n.d.; Waibel et al. 2015)。これらの適応のうち最も一般的なものに関する主な知見を以下にまとめる。
腫瘍性病変
異形成病変に関するエビデンスの大部分は，AKに対するMALを用いたPDTに集中しており，PDT単独と比較してAFXLの優れた有効性が示されている。実際，無作為化対照臨床試験では，治療3か月後のAK消退率はAFXL支援PDTで87–92%，PDT単独で61–67%と報告されている (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012)。
日光性口唇炎（85% vs. 29%） (Choi et al. 2015b) およびボーエン病（79% vs. 45%） (Ko et al. 2014b) でも，従来型PDTに対するAFXL支援PDTの長期的有益性が同様に支持されている。AFXL支援PDT後の寛解延長も報告されており，12か月追跡時の再発率は8–10%であるのに対し，従来型PDTでは22–27%であった (Haedersdal et al. 2016)。有効性の改善に加え，AFXLはPDTのインキュベーション時間を短縮する可能性があり，2時間（77%） (Choi et al. 2015a) および1.5時間（71.4%） (Song et al. 2015) のインキュベーションを行ったAFXL支援PDT後のAK消退率は，従来の3時間PDT（64.7–66%）と同様である。AFXL支援PDTはPDT単独よりも副作用の頻度は高いものの，治療は安全で副作用は耐容可能と考えられる (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015)。免疫抑制剤を服用している人，または重度の日光性損傷領域を有する人では，AFXL支援PDTは従来型PDTよりも必要な治療コース数が少ない，より強力な治療法となる可能性がある (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013)。
AK治療とは対照的に，結節型基底細胞がん（BCC）に対するAFXL支援PDTの有益な効果を支持する十分なエビデンスはない。ただし，ボーエン病および表在型BCCに対するAFXL支援外用5% 5-フルオロウラシル（5-FU）は初期の有望性を示している (Hsu et al. 2016)。それでもなお，NMSCに対する推奨を正当化するには，AFXL支援5-FUとPDTの両方にさらなる改善が必要である (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013)。図2および図3は，多発AKの治療におけるMAL（図2）および5-FU（図3）を用いたAFXL支援PDTの実践的で段階的な説明を示している。
麻酔
外用麻酔薬を塗布する前にAFXLを行うと，少数の臨床試験ではあるが，シャムレーザー前処置と比較して，被験者が報告する有意な疼痛軽減が認められている (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016)。基剤配合の重要性を示すものとして，クリーム剤の外用リドカイン＋プリロカインよりも，アルチカイン塩酸塩＋アドレナリン液剤（AHES）を使用した場合にAFXLの有益性が大きいことも報告されている (Meesters et al. 2016)。
美容
新しい投与戦略を提供することに加え，フラクショナルレーザー支援送達は，美容成分およびアンチエイジング成分による治療転帰の改善をもたらす可能性がある (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a)。注目すべき点として，AFXL支援による外用A型ボツリヌス毒素送達は，生理食塩水のAFXL送達と比較して，しわに対する優れた臨床効果を示している (Mahmoud et al. 2015)。光老化，色素異常，にきび瘢痕の治療においても，AFXLによるコスメシューティカル送達後の優れた転帰が報告されている (Alexiades 2015)。ただし，美容成分のAFXL送達は新しい手法であり，この適応における可能性の全容と安全性を明らかにするため，今後の研究が必要である。
瘢痕
瘢痕治療におけるAFXL支援外用薬物送達に関する初期のエビデンスは有望である (Ali and Al-Niaimi 2016)。AFXL支援ベタメタゾンは，治療抵抗性ケロイドに対して平均50%の臨床的改善をもたらすと報告されている (Cavalié et al. 2015)。また，トリアムシノロンアセトニドのAFXL送達後の肥厚性瘢痕では，瘢痕の質感の改善，肥厚の軽減，色素異常の改善からなる外観の向上が認められている（0–3段階で平均改善2.73） (Waibel et al. 2013)。萎縮性瘢痕では，AFXLとポリ-L-乳酸（PLLA）の併用治療により，平均2.18（0–3段階）の臨床的改善が報告されており (Rkein et al. 2014)，AFXLと自家多血小板血漿の併用後の改善は皮内注射と同等であることが示されている (Gawdat et al. 2014)。多くの種類の瘢痕がAFXL支援治療から利益を得る可能性があるものの，推奨を行う前に，今後無作為化対照臨床試験が必要である。
爪真菌症
LADDによる有効性の向上を示すものとして，トリコフィトン・ルブルム，トリコフィトン・メンタグロフィテス，エピデルモフィトン・フロッコサムに感染した爪甲に対するAFXL支援アモロルフィン外用治療では，3回の治療セッション後12週時点で50%の臨床的・真菌学的治癒率が認められた (Lim et al. 2014a)。さらに近年，フラクショナルCO2レーザー支援テルビナフィン送達では，3回の治療セッション後，3か月時点で92%，6か月時点で80%の培養陰性率が得られた (Bhatta et al. 2016)。瘢痕治療と同様，抗真菌薬のAFXL送達の有益性を裏付けるには，今後無作為化対照試験が必要である。
NAFL
水による吸収が弱いため，NAFLはマイクロポレーションによる直接的なアクセスを確立するのではなく，微小熱領域（MTZ；図1）としても知られる円柱状の熱損傷領域を誘導する。MTZはその下の表皮および真皮に及び，含水量の低いSCは比較的無傷のまま残される (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti and Banga 2016)。AFXLと同様に，NAFL治療ではMTZの深度と密度が調整可能なパラメータであり (Kim et al. 2016)，LADDを調節するうえで有用となる可能性がある。しかしNAFLでは，レーザー設定と薬物取り込みの関係に関する検討はまだ初期段階にある。
NAFL後のTEWL値の上昇は，皮膚バリア機能の一時的な破綻を示唆する (Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016)。しかし，NAFLが外用薬送達を増加させる機序は依然として不明である。NAFLの直接的な光熱作用によるMTZの生成に加え，光機械的波（PW）による皮膚細胞間隙の一時的拡大，表皮空胞の形成，真皮表皮接合部の破壊などが可能性のある理論として考えられている (Laubach et al. 2006; Ganti and Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007)。ただし現時点では，NAFL支援薬物送達の作用機序を明確に確立するために，さらなる研究が必要である。
NAFL薬物送達
AFXLと比較すると，薬物送達戦略としてのNAFLの適用可能性を検討した研究は現在までのところ少ない。臨床前の設定では，NAFLがジクロフェナク，スマトリプタンコハク酸塩，ALA，イミキモド，トレチノイン，ペプチドの外用取り込みを増強することが示されている (Ganti and Banga 2016; Lee et al. 2016)。さらに臨床試験では，以下の薬剤との併用によるNAFLの有益性が示唆されている：外用トレチノイン (Prens et al. 2013)，ビマトプロスト (Massaki et al. 2012)，MAL (Ruiz-Rodriguez et al. 2007)，ALA (Lim et al. 2014b)，多血小板血漿 (Shin et al. 2012b)，タクロリムス (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016)，A型ボツリヌス毒素 (Fan et al. 2016)。今後，NAFLの薬物送達能と良好な安全性プロファイルの組み合わせが，フラクショナルLADDの新たな道を開くと考えられる。しかし，外用薬の皮膚浸透を増強するうえでNAFLがAFXLと同程度に有効かどうかはまだ明らかではない。
安全性
AFXL支援送達は自然な皮膚バリアを破壊し，生存皮膚および乳頭層血管叢へのアクセスをもたらす (Oni and Brown 2012)。レーザーと外用薬の複合効果により局所皮膚反応が増悪することが多く，血管系への近接によって全身毒性，ならびに皮膚細菌叢または非滅菌製剤に由来する病原性微生物の侵入が生じうる (Oni and Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012)。無傷の皮膚用に設計された外用製剤には，皮内または全身への侵入を意図していない成分が含まれていることが多い。これらのリスクはフルアブレイティブ手技と比較すると有意に低いと報告されているものの (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen and Fabi 2016)，そのような成分の侵入は望ましくない毒性や免疫学的感作を引き起こし，過敏症またはアナフィラキシーにつながる可能性がある。
NAFLがSCに与える影響が小さいことで，治療関連副作用の重症度と持続期間は大幅に減少する (Hantash and Mahmood 2007)。NAFL支援薬物送達とAFXL支援薬物送達の安全性プロファイルを直接比較した十分な検討はまだないものの，NAFLの潜在的な利点には，ダウンタイムの短縮，ならびに炎症後色素沈着，紅斑，痂皮形成，疼痛の軽減が含まれる (Fan et al. 2016; Yang and Lee 2011)。NAFLは感染リスクも低く，AFXLとは対照的に，NAFL後の細菌の皮膚透過は無傷の皮膚と同程度であると報告されている (Lim et al. 2014b)。LADD中にどちらのレーザー技術を適用するかを決定する際には，NAFLの改善された安全性プロファイルと，AFXLと比較した有効性低下の可能性を比較考量すべきである (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013)。
要するに，LADDは慎重に実施すべきであり，局所注射に適した製剤および用量を使用し，管理の行き届いた環境でのみこの技術を考慮するのが適切であると考えられる。フラクショナルLADDを行う際，施術者は既知のレーザー関連副作用，感染の徴候，過敏反応，全身吸収のリスク，およびこれまでに報告されていない有害事象の可能性に注意を払わなければならない。AFXL治療後のダウンタイムを減らすために成長因子や多血小板血漿がますます使用されているが，それらが異常細胞の増殖を促進するかどうかはまだ検討されていない。したがってAFXL支援送達の長期的影響は現在のところ不明であり，個々の外用薬との併用の安全性プロファイルを十分に評価する臨床研究が必要である (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013)。
展望
フラクショナルLADDの潜在能力はまだ完全には実現されていない。現在，新たに発表されつつある多くの研究は，AFXLが外用薬の皮膚内および経皮送達だけでなく，治療用抗体，高分子，核酸，アレルゲン，足場材料，細胞の送達も増強し，光の送達を補助することを示している (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012)。AFXL支援によるオボアルブミンワクチンの免疫化が成功しており，AFXLとイオントフォレーシス，エレクトロポレーション，音響圧力波などの他の薬物送達技術との併用も今後期待される。AFXLおよびNAFLにより，これまで皮膚を介して送達されていなかった全身薬の外用がさらに可能となり，多くの疾患の管理において新しい薬物治療の選択肢と投与経路がもたらされる。フラクショナルLADDはまだ黎明期にあるものの，皮膚科の内外で有用かつ低侵襲な薬物送達システムとして期待される。
要点
- アブレイティブおよびノンアブレイティブなフラクショナルレーザー支援薬物送達（LADD）は，外用薬の皮膚への取り込みを増強し，臨床効果を高めるためにますます使用されている。
- 特に，現在の臨床前および臨床的エビデンスは，日光角化症に対する光線力学的療法におけるアブレイティブ・フラクショナルレーザー（AFXL）の使用を裏付けている。
- フラクショナルLADDは，現在承認されている外用治療レジメンの効力を高める可能性がある。
- フラクショナルLADDを行う際，施術者は増強された局所皮膚反応，全身吸収の可能性，感染の徴候，薬剤配合成分に対する過敏症，ならびにこれまでに報告されていない新たな有害事象に注意を払わなければならない。
相互参照
- バイオフォトニクス
- レーザー安全
- アブレイティブ法（レーザーおよび高周波）による経表皮薬物送達
- 経表皮薬物送達と光線力学的療法
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