日光性口唇炎：有効性と美容的転帰

Marco Antônio de Oliveira A. C. Camargo Cancer Center, ブラジル、サンパウロ

概要

日光性口唇炎（AC）は、長期の日光曝露によって生じる一般的な疾患であり、口唇の前がん病変とみなされている。ACは扁平上皮癌（SCC）および転移へと進行する可能性がある。ACから生じる口唇のSCCは皮膚原発のSCCよりも転移しやすく、その割合は3％～20％であり、口腔内で最も頻度の高い悪性腫瘍である。ACは特に、色素の少ない下口唇を有する色白の人に生じやすい。全体の5年生存率は75％未満である。外科的治療は重大な有害作用を引き起こしうる一方、低侵襲な処置は有効性が劣る可能性があるため、治療は困難である。この病態の悪性の性質を考慮し、高度な臨床的疑いを維持する必要がある。定期的なフォローアップ、厳重な臨床検査、正確な病理分析の必要性を強調する。本章では、アミノレブリン酸メチルおよび5-アミノレブリン酸を用いた光線力学的療法（PDT）の有効性、適用時間、皮膚前処置法、疼痛、美容的転帰、患者満足度について議論する。

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緒言

日光性口唇炎の性質は、1896年のDubreuilh、1926年のFreudenthal、1896年のSutton Jr.という3人の皮膚科医によるコメントを研究し、熟考することで理解できる（Heaphy and Ackerman 2000）。日光性口唇炎はきわめて頻度の高い口唇の疾患である（Dufresne and Curlin 1997）。この危険ながん前駆状態は、慢性的な日光曝露、ならびに漁師、農業従事者、海岸労働者、ゴルファー、サーファーなどの屋外活動により、特に下口唇に生じる（Dufresne and Curlin 1997; Martins-Filho et al. 2011; Lucena et al. 2012; Ribeiro et al. 2014）。

基本的概念

日光性口唇炎（solar cheilosis）には、悪性病変から日光損傷を受けた口唇に対する比較的軽度な表現まで、多くの臨床的定義がある。その発生は日光の線量に依存し（表1）、紫外線への5～20年間の累積曝露、免疫状態（臓器移植）、年齢、遺伝的素因（色素性乾皮症、遅発性皮膚ポルフィリン症、眼皮膚白皮症）、薬剤（ボリコナゾール）、地理的緯度（赤道付近の国）、口唇保護の使用（口紅、口唇用日焼け止め）にわたって累積する（Rogers and Bekic 1997; Savage et al. 2010; Lucena et al. 2012; Jadotte and Schwartz 2012a）。表1に示すように、タバコ、アルコール、不十分な口腔衛生、円板状エリテマトーデスにおける慢性瘢痕化などの他の因子も関与する（Jadotte and Schwartz 2012a）。

日光角化症と同様に、最も頻度の高い口唇がんである扁平上皮癌（SCC）への正確な移行率は不明であるが、相対リスクは2.5倍高いと考えられている。一方、SCCは米国における発生率が10万人あたり1.8人であり、最も頻度の高い口腔がんおよび頭頸部悪性腫瘍である（Ulrich et al. 2007）。SCCは緩徐に進行する傾向があるため、攻撃性が低く予後良好な疾患と考えられている。SCCの発生は下口唇に89％、上口唇に3％、口角に8％と推定されている（Picascia and Robinson 1987）。

早期に診断された場合、治癒率は80～90％、死亡率は10％～15％である。転移は症例の3～20％に生じる傾向があり、これらの症例では平均5年生存率は25％に低下する（Kwon et al. 2011; Lim et al. 2014）。

すでに述べたように、ACは下口唇により頻繁に生じる。2つの病型が存在する。急性型はまれであり、長時間の日光曝露後に生じる。浮腫と発赤は最も軽症な型の特徴である。高度の充血、亀裂、潰瘍化は最も重症な型に典型的である。時に紅板縁に小水疱が出現することがある。これらの小水疱は破裂して表在性びらんを生じ、治癒までに数日から数週間を要する（Nico et al. 2007）。

ACの慢性型は通常、口角に至る下口唇全体にわたる軽度の鱗屑として現れ、一年中みられる。鱗屑は必ずしも均一ではなく、一部の領域に他よりも強い角質肥厚がみられることがある（Picascia and Robinson 1987; Nico et al. 2007）。白板症は、手袋をした指で触診するとサンドペーパー様の感触を伴う鱗屑性局面であり、一般的な症状である（Jadotte and Schwartz 2012a）。

白灰色または褐色の変化が出現することがある。紅板縁は通常の可塑性を失い、顕著なひだの出現によって評価できる。これらのしわは互いに平行で、口唇の長軸に対して垂直である（Picascia and Robinson 1987; Nico et al. 2007）。

ACの鑑別診断（表2）は、腫瘍性、炎症性、湿疹様、光線過敏性の障害に加え、まれではあるが重要ないくつかの疾患を含む（Picascia and Robinson 1987; Jadotte and Schwartz 2012b）。

紫外線によって誘発された下口唇の病変の評価は困難な場合がある。それは、臨床所見が顕微鏡的な上皮変化の重症度と一致しないことが多いためである。口唇の境界明瞭な領域に臨床徴候がみられる場合、最も重度の組織学的変化がその部位に生じていると推測される。しかし、ACは紅板部に沿ってびまん性で境界不明瞭な変化として現れることが多く、これらの症例で切開生検を行う領域を選択することは難しい場合がある（Nico et al. 2007）。がん化は通常、日光曝露領域における硬結、浸潤、または潰瘍を特徴とする（Samimi 2016）。時に2回以上の生検が必要になることがある。現在、反射型共焦点顕微鏡は、リアルタイムかつ生体内で非侵襲的に評価できることから、日光性口唇炎の有望な診断ツールであると考えられている（Ulrich et al. 2011）。

日光性口唇炎の治療は、症状を緩和し美容的外観を改善するが、それ以上に扁平上皮癌の発生を予防することが重要である（Picascia and Robinson 1987）。

メスによる紅板切除術は、現在のところ日光性口唇炎に対する最も根治的な治療法であり、次いで炭酸ガスレーザーが用いられる（Nelson et al. 2007）。日光性口唇炎を治療する選択肢はさまざまあるが、これらの選択肢は機能障害を伴う副作用を引き起こすことが非常に多い（Sotiriou et al. 2008）。

日光性口唇炎に使用されてきた治療法を表3に示す（Robinson 1989; Dufresne et al. 2008; Lima Gda et al. 2010; Shah et al. 2010; Ulrich et al. 2011; Jadotte and Schwartz 2012b; Barrado Solís et al. 2015）。

日光性口唇炎の治療選択肢は多様であり、それぞれの方法に明確な長所と短所の両方がある。各治療は外来で安全に実施できるが、治療選択肢ごとに異なる潜在的な有害作用がある。一部の治療は実施する術者の専門的技能を必要とする。選択した治療法にかかわらず、日光性口唇炎は再発する可能性がある。日光性口唇炎の治療には、有効で確立された方法が存在する。それぞれの方法には固有のリスク、利益、予期される後遺症がある。第一選択の治療を決定するには、年齢、併存症、精神的健康、既往のがん、免疫抑制を考慮すべきである。部位に関しては、単一または多発病変、位置、進展範囲、硬結、ならびに潰瘍化した病変を考慮すべきである。孤立性で境界明瞭な病変は、冷凍手術、皮膚剥削術、電気乾燥術とキュレッテージ、レーザーなどの破壊的方法で治療できる。一方、広範な領域は、表3に示すように、ジクロフェナク、5-フルオロウラシル、イミキモド、レーザー、皮膚剥削術、インゲノールメブテート、光線力学的療法、手術、トリクロロ酢酸ピーリングなどのフィールド治療で全体を治療できる。

光線力学的療法は限局した病変にも口唇全体にも使用できる。

光線力学的療法

PDTの作用機序

光線力学的療法は上皮性皮膚腫瘍に対する治療法として導入され、皮膚の日光角化症、表在性基底細胞がん、ボーエン病において高い有効率と満足のいく転帰を示している。日光性口唇炎に関しては、光線力学的療法は比較的新しい適応外治療選択肢と考えられている（Rossi et al. 2008）。

PDTの利点は、高い有効性および忍容性と、優れた美容的転帰を併せ持つことである（Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011）。口唇は美容的に敏感な部位であるため、日光性口唇炎の治療では美容的転帰を考慮しなければならない（Morton et al. 2008; Sotiriou et al. 2011; Calzavara-Pinton et al. 2013）。

これらの事実にもかかわらず、日光性口唇炎に対するPDTはあまり一般的ではない。この治療法の日光性口唇炎への適用可能性と有効性を報告している症例集積研究や研究は少数しかない。それらの大半では、治療転帰が臨床的評価のみで評価されている（Sotiriou et al. 2010）。

PDTの適応と禁忌

日光性口唇炎におけるPDTの適応外での臨床的適応に関するエビデンスは一般的に乏しく、個々の症例報告または小規模な症例集積研究に基づいており、実施された少数のランダム化臨床試験もフォローアップ期間が短く少数の患者しか登録していなかった。すべての著者は、大多数の患者で美容的転帰が優れ、忍容性も許容可能であったことに同意している（Calzavara-Pinton et al. 2013）。ある研究では、美容的結果が症例の81.8％で優れていると研究者によって評価された（Sotiriou et al. 2010）。

美容的転帰のみを考慮した場合、研究者によって観察されたとおり、PDTは従来の治療と比較して良好な美容的転帰をもたらす。

潰瘍化、結節、萎縮、出血、境界の不明瞭化、脆弱性（特に長期化する場合）は悪性を示唆する（Jadotte and Schwartz 2012a; Yazdani Abyaneh et al. 2015）。これらの症例では生検が必須であり、組織病理学的に解明されるまでPDTは避けるべきである。

すべての研究は対照群のない記述的な症例集積である。肯定的な結果を示す症例集積を報告・出版するバイアスも考慮すべきである。さらに、さまざまな治療パラメータが使用され、フォローアップ期間も広範囲にわたっていた。臨床的反応は非盲検の研究者によって主観的に評価され、治癒の組織学的確認は対象者の半数でしか得られていなかった（Yazdani Abyaneh et al. 2015）。

さらに、結果は一般に、組織病理や非侵襲的画像検査などの管理されたパラメータを伴わない視覚的評価に基づいている（Calzavara-Pinton et al. 2013）。

これらの要因により、臨床的反応率と組織学的治癒率に広い幅が生じている。PDTに対する日光性口唇炎の臨床的および組織学的反応を評価するには、長期フォローアップを伴うランダム化比較試験が必要である。最適な治療回数と技術を決定するためのさらなる研究も必要である（Yazdani Abyaneh et al. 2015）。

PDT：使用法と線量

PDTは非侵襲的で正確に対象部位に向けた治療である。まず、口唇から鱗屑と痂皮を穏やかに除去してPDTの準備を行う（図1）。

この処置では、光感受性薬剤、最も多くは20％5-アミノレブリン酸（ALA）または16％アミノレブリン酸メチルクリーム（MAL）を口唇に外用する（図2）。

あらかじめ設定された3時間、その部位を密封し（図3および4）、その後に可視光照射（通常は赤色または青色）を行う。これにより活性酸素種の生成が促進され、局所組織破壊が生じる（Barrado Solís et al. 2015; Choi et al. 2015）。

昼光PDT（DA-PDT）は、事前の密封を必要とせず、自然光への曝露によって外用光感受性薬剤の活性化を誘導する新しい治療法である。12人の患者を登録した2つの研究では、DA-PDTの使用により疼痛レベルが低下するという利益が示された（Levi et al. 2013; Fai et al. 2015）。

光線力学的療法で治療された口唇の美容的転帰を正確に説明する具体的なデータはない。著者の経験では、若々しい外観（図5および6）、均一な色調、境界がより明瞭になった紅板移行部、柔らかく薄くなった上皮、鱗屑の減少を伴う口唇全体の若返りが観察されている。

PDT：副作用とその管理

照射中の疼痛と灼熱感は、程度に差はあるものの常にみられる。浮腫、紅斑、水疱形成、出血性痂皮、そう痒、びらん、知覚異常、鱗屑、軽度の乾燥が生じうる。これらの反応は治療後5～14日で消退し、冷たく乾燥した空気が疼痛管理に役立つ（Sotiriou et al. 2010; Yazdani Abyaneh et al. 2015）。PDT後には、不健康な組織の選択的破壊が生じ、局所免疫応答が増強される。この短期間の治療は、紅斑が最小限であること、瘢痕化リスクが低いこと、皮膚上皮が再生することという利点を有する（Alexiades-Armenakas 2007; Kodama et al. 2007; Sotiriou et al. 2008; Rossi et al. 2008; Castaño et al. 2009）。

日光性口唇炎に対する従来のPDTは多くの出版物で報告されており、臨床的および組織学的治癒率は47％～100％である。この有効性の大きなばらつきは、生物学的エンドポイント、光源、フォローアップ期間の違いを含む研究デザインの違いによって一部説明できる（Levi et al. 2013; Kim et al. 2013）。観察された臨床結果にもかかわらず、組織学的再発率が有意に高いことに留意することが重要である（Sotiriou et al. 2010）。唾液による希釈、および皮膚と比較した粘膜上皮の急速な再生により光感受性薬剤の取り込みが不十分になると、治療の有効性が低下する可能性がある。PDTは、治療後の優れた美容的転帰に支えられた有望な治療選択肢であるが、さらなる研究が必要である（Kim et al. 2013; Yazdani Abyaneh et al. 2015）。

著者の経験

著者は、日光性口唇炎のいかなる治療の前にも必ず口唇生検を実施する。孤立した病変も口唇全体も治療可能である。光線力学的療法を第一選択とする場合、口唇の痂皮と鱗屑を注意深くキュレッテージし、20％アミノレブリン酸メチルクリームを1 mmの厚さで口唇全体に塗布する。歯肉移行部に綿花ロールを置き、口唇を密封包帯で3時間覆う。クリームを除去した後、病変に37 J/cm²の赤色光（635 nm）を照射する。2回の治療セッションを1週間間隔で実施する。

結論

日光性口唇炎は口唇に生じる慢性の前がん状態である。未治療の病変は扁平上皮癌になる可能性があり、治療選択肢にはアブレーティブ、外科的、外用的方法が含まれる。光線力学的療法は日光性口唇炎に対する限局的治療であると同時に、病変部全体を対象とした治療でもある。美容的転帰と結果は、光線力学的療法が同等の反応率をもたらす可能性を示唆している。疼痛と高い費用により、この方法が実施不可能になることがある。しかし、治療パラメータを最適化することでPDTの有効性を高めることが依然として必要である。

要点

1. 日光角化症と同様に、扁平上皮癌への正確な移行率は不明であり、相対リスクは2.5倍高いと考えられている。
2. 日光性口唇炎の治療は、症状を緩和し美容的外観を改善すべきであるが、それ以上にSCCの発生予防が重要である。
3. 口唇は美容的に敏感な部位であるため、日光性口唇炎に対するPDTなどの治療では美容的転帰を考慮しなければならない。
4. PDTは、一過性の軽度から中等度の美容的有害作用しかなく、患者の不快感を最小限に抑える点で有利である。

相互参照

• 昼光光線力学的療法と光損傷皮膚との関連
• 光損傷皮膚に対する光線力学的療法
• 経表皮薬物送達と光線力学的療法

参考文献