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光損傷皮膚に対する光線力学療法
Ana Carolina Junqueira Ferolla and Maria Claudia Almeida Issa ブラジル、サンパウロ、バラーダス、専門医療外来 ブラジル、リオデジャネイロ州ニテロイ、プライア・デ・イカライ139、702、フルミネンセ連邦大学臨床医学部皮膚科
概要
光線力学療法（PDT）は、非黒色腫皮膚がん（NMSC）に対する確立された治療法です。光化学反応に基づき、炎症反応を伴って標的組織を破壊します。近年、PDTは尋常性ざ瘡、脂腺増殖症、酒さ、光老化など、美容皮膚科における一部の皮膚疾患に適応されています。これらの皮膚疾患におけるPDTの作用機序は完全には明らかになっていませんが、一部の組織学的研究では、光損傷皮膚においてPDTにより誘導される真皮リモデリングが示されています。本章では、文献レビューと著者らの経験を比較しながら、光老化とPDT治療について議論します。
キーワード 光線力学療法光増感剤非黒色腫皮膚がん光線性角化症基底細胞がんボーエン病光損傷皮膚コラーゲン線維弾性線維皮膚リモデリング真皮老化光老化光若返り若返り
はじめに
老化は複雑で多因子的なプロセスであり、すべての人に生じ、環境的、ホルモン的、遺伝的要因の影響を受けて、皮膚の機能的および審美的変化をもたらします。光老化は、しわ、粗さ、乾燥、たるみ、色素斑、毛細血管拡張症、場合によっては前がん性および悪性病変として臨床的に発現します（Ferolla 2007; Issa 2008; Gilchrest 1989）。
PDTは光化学反応に基づいており、炎症反応を伴って標的組織を破壊します。この反応には、標的組織内の光増感剤、光源、酸素が必要です。PDTは、光線性角化症（AK）、基底細胞がん（BCC）、ボーエン病（上皮内扁平上皮がん、SCC in situ）を含むNMSCの治療に承認されています（Issa and Patricia-Azulay 2010; Kalka et al. 2000; Szeimies et al. 1996a; Casas et al. 2001; Nestor et al. 2006）。2つの主な光増感剤は、アミノレブリン酸（ALA）とメチルアミノレブリン酸塩（MAL）であり、可視光を発する発光ダイオード（LED）とともに使用することが承認されています。ALAと青色光を用いたPDTは、表在性病変、主にAKに非常に適しています。MALと赤色光を用いたPDTは、MALの親油性と赤色光の皮膚への深い浸透により、深在性病変の治療に推奨されます（Hurlimann et al. 1994; Szeimies et al. 1994, 1996b, 2002a, 2005; Fink-Puches et al. 1998; Salim et al. 2003; Lee and Kloser 2013; Babilas et al. 2005）。
PDT後にAK病変周囲の皮膚が全体的に改善したことから、光老化治療の新たな可能性が注目されました。多くの臨床研究が、PDTで治療したがん化フィールドにおける質感、色素沈着、しわ、たるみの改善を報告しています（Nestor et al. 2006; Hurlimann et al. 1994; Szeimies et al. 1994, 1996b, 2002a, 2005; Fink-Puches et al. 1998; Salim et al. 2003; Lee and Kloser 2013; Babilas et al. 2005; Bruscino and Rossi 2010; Park et al. 2010; Issa et al. 2010; Shamban 2009; Bjerring et al. 2009; Almeida Issa and Piñeiro-Maceira 2009）。しかし、PDTによって誘導される皮膚の若返り機序に関与する因子が組織学的・免疫組織化学的研究で記述されたのは、ここ数年のことです（Issa et al. 2010; Almeida Issa and Piñeiro-Maceira 2009; Szeimies et al. 2012）。
その他の適応外使用には、尋常性ざ瘡、酒さ、脂腺増殖症、尋常性疣贅、乾癬、環状肉芽腫、脂肪類壊死症、菌状息肉腫などがあります（Morton et al. 2013; Alster and Tanzi 2003; Calvazara-Pinton et al. 2010; Bissonnette et al. 2002; Szeimies et al. 2002b; Gold and Goldman 2004a）。
光老化
概念
老化は、皮膚の機能と外観に影響を与える継続的なプロセスです。経年老化はすべての臓器に同様に影響を与えますが、環境的（外因性）プロセスと遺伝的（内因性）プロセスが重なり合って皮膚老化を生じます。内因性老化と外因性老化が、少なくとも部分的には生物学的、生化学的、分子的に共通の機序を持つという証拠があります。慢性的な日光曝露は、主な環境障害の1つとして確認されています。喫煙、風、化学物質への曝露など、その他の環境的攻撃も関与しています（Issa 2008）。
病因
UVB放射（290–300 nm）は日焼けの原因ですが、皮膚のより深くまで浸透するUVA（320–400 nm）はコラーゲン線維と弾性線維の損傷を促進します。UVAとUVBはどちらも皮膚がんおよび光老化の病因に関与しています。UV放射は表皮細胞に遺伝的・分子的変化を引き起こし、細胞異型に至ります（Ferolla 2007; Issa 2008; Gilchrest 1989）。
UV放射への反応には複雑な経路が関与しており、それらは細胞表面受容体で始まり、転写因子であるAP-1およびNF-κBを活性化します。これらの因子は、サイトカインおよびインターロイキン（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α）ならびにMMP-1、MMP-9、MMP-3、MMP-10などのマトリックスメタロプロテイナーゼの合成を調節します。これらのサイトカインおよびインターロイキンは炎症プロセスを刺激する一方、一部の抗酸化酵素を媒介し、損傷のバランスをとります。MMP-1は光損傷皮膚で増加し、I型およびIII型コラーゲンを高分子量コラーゲンフラグメントに分解することで、細胞外基質を変化させ、新しいコラーゲンの合成を阻害します。MMP-9はこれらのフラグメントをより小さなコラーゲン分画に分解し、線維芽細胞と細胞外基質の関係を変化させることで、新コラーゲン形成を可能にします（Kang et al. 2001; Chung et al. 2001; Naderi-Hachtroudi et al. 2002; Dougherty et al. 1998; Fisher et al. 2002）。
臨床的・組織病理学的特徴
光損傷皮膚の臨床所見には、しわ、粗さ、乾燥、色素沈着、毛細血管拡張症、場合によっては前がん性病変（光線性角化症）および悪性病変（BCCおよびSCC）が含まれます。表皮では、細胞異型に加え、ケラチノサイトの極性喪失およびランゲルハンス細胞数の減少が認められます。真皮では、好酸性物質（日光性弾性線維症）、太く縮れた弾性線維、薄く平坦なコラーゲン線維が認められます（Ferolla 2007; Issa 2008; Gilchrest 1989; Kalka et al. 2000）。
治療
光老化の治療には、外用薬およびコスメシューティカル、経口ニュートラシューティカル、美容施術が含まれます。ケミカルピーリング、マイクロニードリング、経表皮薬物送達、レーザー、ボツリヌストキシン、充填剤が、美容皮膚科における主要な施術です（別章で議論します）。前がん性または悪性病変が存在する場合は、異なるアプローチが必要です。
光損傷皮膚に対するPDTの効果は、がん化フィールドの治療中に、質感、色素沈着、しわの改善が観察されたことで認識されました。光損傷皮膚に対するPDTのプロトコルは文献によって大きく異なり、ALAまたはMALを使用し、施術回数も異なり、さまざまな光源（青色および赤色発光ダイオード（LED）、インテンスパルスライト（IPL）、レーザー）が使用されています（Issa 2008; Palm and Goldman 2011; Sanclemente et al. 2012; Bjerring et al. 2002; Karrer et al. 1999a; Dover et al. 2005; Alster et al. 2005; Alexiades-Armenakias and Gernemus 2003; Gold et al. 2006; Togsverd-Bo et al. 2012; Ruiz-Rodriguez et al. 2002）。
光線力学療法
概念と作用機序
光線力学療法は、標的組織内の光増感剤、光、酸素の存在下で、光によって活性化される化学反応に基づいています。ALAとMALが使用される最も重要な光増感剤です。実際にはこれらはプロドラッグであり、標的細胞に吸収された後、細胞質内およびミトコンドリア内でプロトポルフィリンIX（Pp IX）に変換されます（Ferolla 2007; Issa 2008; Gilchrest 1989; Issa and Patricia-Azulay 2010; Kalka et al. 2000; Szeimies et al. 1996a; Casas et al. 2001）。さまざまな光源を使用できますが、前がん性および悪性病変の治療に最も重要な光源は、赤色光または青色光を用いるLEDです（図1）。標的組織の選択的破壊は化学反応によって生じ、組織内の光増感剤が光を吸収して励起状態となり、そのエネルギーを酸素に移動させます。この一連の化学反応により、反応性酸素種（ROS）、特に一重項酸素の産生が促進され、悪性細胞に対して細胞毒性を示します（Ferolla 2007; Issa 2008; Casas et al. 2001; Hurlimann et al. 1994; Szeimies et al. 1996b, 2005; Palm and Goldman 2011; Sanclemente et al. 2012; Bjerring et al. 2002; Karrer et al. 1999a; Dover et al. 2005; Alster et al. 2005; Alexiades-Armenakias and Gernemus 2003; Gold et al. 2006; Togsverd-Bo et al. 2012; Ruiz-Rodriguez et al. 2002）。PDTは炎症反応を引き起こし、多くのサイトカインおよびインターロイキン遺伝子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、腫瘍壊死因子α（TNF-α））の発現を制御する核因子を活性化します（Ferolla 2007; Issa 2008）。
光源
発光ダイオード（LED）：可視光
PpIXは405 nm（青色光）で最大光吸収（ソーレー帯）を示し、635 nm（赤色光）により弱い吸収帯を持ちます。青色光はよりよく吸収されますが、浸透はより浅く、約1–2 mmです。赤色光は約4 mm浸透し、より深い病変（がん腫）の治療に最適な選択肢と考えられています。青色光と赤色光はどちらもAK病変および光老化の治療に使用できます（Issa 2008; Naderi-Hachtroudi et al. 2002; Palm and Goldman 2011; Sanclemente et al. 2012）。
その他の光源
レーザーまたはIPLをPDT治療に使用できますが、これらは高価な機器であり、AK病変の治療においてLEDに対する優位性はありません。このため、血管、色素、コラーゲンに直接作用できることから、光若返りおよびざ瘡治療により適しています（Bjerring et al. 2002; Karrer et al. 1999a; Dover et al. 2005; Alster et al. 2005; Alexiades-Armenakias and Gernemus 2003; Gold et al. 2006; Togsverd-Bo et al. 2012; Ruiz-Rodriguez et al. 2002）。
光増感剤
アミノレブリン酸（ALA）
米国では、ALAは青色光との併用によるAK治療薬として1999年にFDAの承認を受けました。20% ALAと48%エタノールを含む溶液として、Levulan Kerastick（DUSA Pharmaceuticals）と呼ばれるスティック製剤が入手できます（図2）。このスティックには2つのガラス瓶が入っています。一方にはALA粉末が入っており、他方にはエタノール（溶媒）が入っています。チューブを軽く手で押して瓶を割り、粉末と溶媒を混合するために振ります。混合後、スティックの一端にあるアプリケーターからALAを使用できます。
皮膚上でのALAのインキュベーション時間は文献によって異なりますが、NMSC治療には少なくとも3時間必要です。光若返りにALAを使用する場合は1〜2時間で十分ですが、通常複数回の施術が必要です（Ferolla 2007）。
メチルアミノレブリン酸塩（MAL）
MALはALAのメチルエステル誘導体です。親油性であるため、細胞膜透過性に優れています。AK病変だけでなく、がん腫（BCCおよびボーエン病）を含むNMSC治療に適しています。NMSCには3時間のインキュベーション時間が必要です。一方、皮膚の若返りにMALを使用する場合は1〜2時間で十分です（Issa 2008; Issa et al. 2010）。
ALAとは異なり、MALはブラジルを含む世界中で販売されています。商品名はMetvix（Galderma）で（図2）、2 gの親油性クリームが入ったチューブとして入手できます。多くの国でAKおよびBCCに承認されています。米国ではAKに承認されており、ブラジルなど一部の国ではAK、BCC、ボーエン病に承認されています。MAL-PDTのAKに対する治癒率は70%〜100%、表在性基底細胞がんでは最大95%、ボーエン病では70〜93%です（Issa 2008; Issa and Patricia-Azulay 2010; Hurlimann et al. 1994; Szeimies et al. 2005; Fink-Puches et al. 1998; Salim et al. 2003）。
手順
PDTのプロトコルはNMSC治療として確立されています。光増感剤のインキュベーション時間は3時間で、密封被覆材を使用します（図3）。ALA-青色光はAK治療に承認されており、MAL-赤色光はAK、BCC、ボーエン病に承認されています。AK病変には1回の施術が推奨され、BCCおよびボーエン病には1週間間隔で2回の施術が適応となります。若返りのプロトコルは、皮膚の前処置、光増感剤のインキュベーション時間、光源、施術回数に関して文献によって大きく異なります（Ferolla 2007; Issa 2008）。
NMSCの標準プロトコルでは、光増感剤を塗布する前に、病変を軽く掻爬して皮膚を前処置します。近年、光増感剤の浸透を高めるため、蒸散レーザーやマイクロニードリングなどの他の方法が評価されています。この手法は経表皮薬物送達（TED）と呼ばれます。TED + PDTは光老化治療の選択肢です（別章「経表皮薬物送達と光線力学療法」で議論します）（Kassuga et al. 2012; Torezan et al. 2013）。
MALは、病変の周囲10 mmを含めて塗布できる状態になっています。ALAは前述の通り、使用時に調製します。光増感剤のインキュベーション時間中は、浸透を高め、3時間前に環境光に曝露されないよう密封被覆材を維持します。照射前に、過剰な薬剤を生理食塩水で除去します。光照射時間は使用するLEDによって異なります。施術後、患者には48時間日光曝露を避け、この期間の後は日焼け止めを使用するよう指導します。冷湿布と保湿クリームを使用できます。鎮痛薬を処方できますが、ステロイドは避けるべきです（Issa 2008）。
副作用
外用PDTの副作用は治療部位に限局し、照射中から治療後24〜48時間まで続く疼痛および灼熱感が含まれます。紅斑、浮腫、かさぶたは最初の1週間に生じます（Issa 2008; Issa and Patricia-Azulay 2010; Kalka et al. 2000; Szeimies et al. 1996a; Casas et al. 2001; Nestor et al. 2006）（図4）。皮膚は3日後に剥離しますが、7〜10日で完全に回復します。顔以外の部位では、剥離の開始と回復により時間がかかります。紅斑は顔では2〜4週間、顔以外の部位では最長3か月間認められることがあります。色素異常は非常にまれですが、生じたとしても一時的です。単純ヘルペスが2〜3日後に生じることがあり、ヘルペスの既往歴がある患者には抗ウイルス薬予防が推奨されます。細菌感染はまれであり、抗菌薬予防は必要ありません。無菌性膿疱がざ瘡治療後に報告されています（Ferolla 2007; Issa 2008）。
光若返りのための光線力学療法
関与する可能性のある機序
光が皮膚に及ぼす作用には複雑な機序が関与しています。真皮の損傷と修復誘導のバランスが最終的な効果を決定すると考えられます。光老化は、UV放射の直接吸収と、ROSによって媒介される光化学反応によって生じます。ROSは老化の病因に重要な役割を果たすとともに、PDTの作用機序にも関与しています（Issa 2008）。
近年、PDTが腫瘍組織および正常組織におけるインターロイキン（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10）の発現を調節できることが報告されています。その一部はUV放射後にも産生されます。これらのインターロイキンは炎症反応を活性化して組織に損傷を与えますが、同時に抗酸化反応を刺激し、損傷を制限して真皮の修復を可能にします（Brenneisen et al. 2002; Karrer et al. 2003; Kolh et al. 2010）。
一部の著者は、正常皮膚および強皮症皮膚由来の線維芽細胞培養物をPDT（ALAおよび赤色光）に曝露したin vitro研究で、MMP-1およびMMP-3の増加とI型コラーゲンの減少を報告しました。この結果は、PDTの皮膚に対する抗強皮症作用を示唆しています（Kolh et al. 2010）。この作用は皮膚の若返りには望ましくなく、PDTによる皮膚若返りに関与する機序を評価する新たな研究の動機となっています。
Issaら（2008）は、光損傷皮膚患者におけるMAL-赤色光（2回施術）の影響を研究しました。彼らはMMP（1、3、7、9、12）、MMP阻害剤（TIMP-1、TIMP-2）、I型およびIII型コラーゲンを評価しました。最初の3か月間にMMP-9の増加が認められ、その後6か月後には、モルホメトリーで測定されたI型コラーゲンの統計学的に有意な増加が認められました（Issa et al. 2010; Almeida Issa and Piñeiro-Maceira 2009）。著者らは、MMP-9が損傷したコラーゲン（UV放射によって分解されたもの）を分解し、細胞外基質を変化させることで、線維芽細胞が新しいI型コラーゲンを合成できるようになると結論づけました。これらの組織学的所見は、治療3か月後に認められ、6か月まで進行的に改善する質感、しわ、色素沈着、ハリの臨床的改善を裏付けています。
臨床報告
Ruiz-Rodriguezら（2002）は、AK病変を伴うさまざまな程度の光老化患者17名（計38病変）を、ALAを用いたPDT2回（1か月間隔）で治療しました。ALAのインキュベーション時間は4時間でした。光源としてIPLを使用しました。3か月以内に計33個のAK病変が完全に消退しました。この手法は忍容性が良好で、すべての患者で優れた全体的改善が得られました。
Goldら（2006）は、AKを伴う重度の光老化患者10名を評価しました。PDTプロトコルは、顔面に20% ALA溶液を塗布し、インキュベーション時間を30分としました。光源はIPLでした。患者は1か月間隔で3回の治療を受けました。AKの治癒率は85%で、90%の患者に全体的改善（質感、色素沈着、顔面紅斑）が認められました。
Alsterら（2005）は、光老化治療においてALA-IPLとIPL単独を比較し、ALA-IPLで副作用の増加を伴わずにより良好な臨床結果が得られたと報告しました。Marmurら（2005）は、ALA-IPL後の光損傷皮膚において、I型コラーゲンの増加を伴う臨床的改善を報告しました。
ToumaとGilchrest（2003）は、異なる光照射時間を比較し、短時間の照射でも光老化の改善が認められたと報告しました。別の研究でToumaら（2004）は、ALA-青色光によるPDT前の40%尿素の使用を評価しましたが、有意な臨床効果は認められませんでした。
Alexiades-Armenakiasら（2003）は、35名のAK患者でALAを3〜18時間インキュベーションした後、585 nm血管レーザーを使用したことを報告しました。顔面、頭皮、四肢にある2,561個のAK病変を評価しました。顔面および頭皮での治癒率は、10日後に99.9%、2か月後に98.4%、4か月後に90.1%でした。四肢にある病変は反応が不良で、2か月後の完全消退率は49.1%でした。著者らは、PDTにPDL（パルス色素レーザー）の非紫斑パラメータを使用することで、最小限の不快感、短いダウンタイム、優れた審美的結果を伴う良好な治癒率を達成できると結論づけました。
Palmら（2011）は、MAL-PDTを用いて青色光と赤色光を比較し、光老化患者18名を治療しました。両者間に統計学的有意差はありませんでした。
Sanclementeら（2012）は、MAL-赤色光によるPDT治療後の組織病理学的所見を研究し、統計学的に有意ではなかったものの、コラーゲン組織および弾性組織の増加を報告しました。
Ferollaら（2007）は、ALA-赤色光を3回施術した後、皮膚の全体的な臨床的改善（色素沈着、小じわ、たるみ、AK病変）を実証しました（図5）。インキュベーション時間は2時間で、その後赤色光を20分間照射しました。組織学的研究では、コラーゲン線維の配列の改善が示されました（図6a、b）。
Issaら（2008）は、AKを伴うまたは伴わない女性14名において、光損傷皮膚に対するPDTの治療反応を評価しました。MAL-赤色光を30日間隔で2回行いました。MALのインキュベーション時間は密封下で2時間でした。光源は、線量37 J/cm2のLED（Aktilite – Photocure）でした。3か月後および6か月後の追跡で、質感、色素沈着、しわの改善を含む臨床結果が認められました（図7）。6か月後には、皮膚のたるみの減少がより明らかになりました（図8）。副作用には浮腫、紅斑、かさぶたが含まれました。著者らはまた、上述したこれらの患者における組織学的・モルホメトリー変化も評価し、特に治療6か月後にコラーゲン線維および弾性線維の統計学的有意な増加を認めました（図9および図10）。
Le Pillouer-ProstとCartier（2016）は、PDTが小じわ、皮膚の粗さ、たるみを改善する光老化治療の効果的な方法であると報告しました。彼らは、顕著な日光曝露歴があり、複数のAK病変を持つ患者が、PDTによる光若返りの最良の適応であると考えています。
治療プロトコル（PDT × 光若返り）と著者らの経験
- この手法の利益と限界について患者に説明する。
- 後の比較のために写真を撮影する。
- ヘルペスの既往歴がある場合、アシクロビルで予防する。
- メイクを落とし、アルコール含有クロルヘキシジンを塗布して皮膚を洗浄する。
- AK病変を軽く掻爬する。
- 治療する部位にALAまたはMALを塗布する。MALを使用する場合は、部位全体にクリームを薄く塗布し、AK病変の上にはより厚く塗布することも推奨される。
- プラスチックフィルムとアルミホイルによる密封被覆を行ってもよいし、行わなくてもよい。ALAまたはMALのインキュベーション時間は1〜3時間とする。
- AKが目視できる場合は、1回施術で3時間密封するか、2〜3回施術（3〜4週間隔）で1〜2時間密封するのがよい。
- より長期の追跡では、AK病変にはIPLよりLEDの方が適している。
- 光照射を開始する前に、被覆材と過剰な光増感剤を除去する。
- 光照射時間は使用するランプによって異なる。通常、設定された光量が照射されると自動的にオフになる。IPLまたはレーザーを使用する場合、プロトコルは装置の放射照度とフルエンスに基づいて異なる。
- インキュベーション時間が3時間の場合は、照射前および24時間、鎮痛薬を使用する。
- 48時間は日光曝露を避ける。この期間の後、患者には日焼け止めを使用するよう指導する。
- 保湿クリームと温泉水による冷湿布の使用を推奨する。コルチコイドは避けるべきであるが、必要な場合には使用できる。
要点
- 光が皮膚に及ぼす作用には複雑な機序が関与する。真皮の損傷と修復誘導のバランスが最終的な効果を決定すると考えられる。
- 光老化は、UV放射の直接吸収と、ROSによって媒介される光化学反応によって生じる。これらは光老化の病因に重要な役割を果たし、PDTの作用機序にも関与する。
- 光損傷皮膚に対するPDTプロトコルは、ALAまたはMALを使用し、IPL、レーザー、LEDなどの異なる光源を用いて報告されている。
- プロトコルは文献によって異なる：ALAまたはMALのインキュベーション時間（30分〜3時間）、密封被覆の有無、施術回数（平均2〜3回）、施術間隔（2〜4週間）。
- 臨床的には、質感、光線性角化症、色素沈着、しわ、たるみの改善とともに、皮膚の全体的改善が認められる。
- 組織学的には、弾性線維およびコラーゲン線維の配列が改善し、モルホメトリーにおいてこれらの線維の統計学的有意な増加が認められる。
- 光若返りに関連する可能性のある作用機序として、PDT治療後のMMP-9の増加があり、これが細胞外基質を変化させ、新コラーゲン形成を伴う真皮リモデリングを誘導する。
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