経表皮薬物送達と光線力学的療法
Marianna Tavares Fernandes Pires、 Livia Roale Nogueira、 Maria Claudia Almeida Issa フルミネンセ連邦大学、ニテロイ、リオデジャネイロ州、ブラジル フルミネンセ連邦大学臨床医学講座皮膚科、Praia de Icarai 139, Niterói, RJ, 702, Brazil
概要
経表皮薬物送達（TED）は、薬剤の皮膚への浸透を高める目的で使用されており、光線力学的療法（PDT）との併用は非黒色腫皮膚癌、毛孔性紅色粃糠疹、光若返り治療で報告されている。TEDとPDTは、蒸散型フラクショナル法（蒸散型レーザーおよび蒸散型高周波）、非蒸散型レーザー、ならびにマイクロニードルを用いて実施されている。TEDとPDTは、日光角化症（癌化フィールド）および光若返りに対する有効な方法と考えられている。
キーワード 光線力学的療法光老化若返り皮膚薬物投与薬物送達経表皮薬物送達日光角化症癌化フィールド
はじめに
外用光線力学的療法（PDT）は、非黒色腫皮膚癌、日光角化症（AK）、基底細胞癌（BCC）、ボーエン病（BD）に対して承認されている。しかし、従来のPDTは、光増感剤の浸透が限られ局所的なバイオアベイラビリティが制限されるため、NMSCの厚い病変の治療に失敗することがある。
角質層は、経皮的な薬剤および粒子の吸収に対する重要なバリアである。近年、光増感剤の皮膚への浸透を高める目的で、蒸散型法（蒸散型フラクショナルレーザーおよび蒸散型フラクショナル高周波）、非蒸散型レーザー、マイクロニードリングなどの複数のモダリティとPDTの併用が研究されている。この新しい治療概念は経表皮薬物送達（TED）と呼ばれる。TEDとアミノレブリン酸メチル（MAL）-PDTは研究されており、免疫能を有する患者および免疫抑制患者におけるAKと癌化フィールドの治療に有効性を示している。
また、TED後および従来のPDT後には、光増感剤のインキュベーション時間を短縮した場合でも、皮膚の質感、色素沈着、しわ、たるみの改善など、癌化フィールド治療中に皮膚の若返り効果があることが報告されている。TEDと自然光PDTを用いた新しいプロトコルの一部も評価され、良好な結果が得られている。
光線力学的療法
歴史
ドイツの医学生であったOscar Raabは、1900年に最初の光線力学的反応を記述した。彼は、色素であるアクリジンオレンジと光のいずれも単独ではゾウリムシに毒性を示さないが、両者を組み合わせると2時間以内に細胞死を誘導できることを報告した。彼は、偶然の雷雨の最中にゾウリムシにアクリジンオレンジを使用していた際にこのことに気づいた（Raab 1900）。その後、von TappeinerとJesionekは、エオジンと光を併用して皮膚癌、尋常性狼瘡、扁平コンジローマを治療した。当時、彼らはエオジンがアクリジンと同様に細胞内に取り込まれた後、酸素存在下で適切な光源に曝露されると細胞障害性反応を生じると推測した（von Tappeiner and Jesionek 1903）。1990年代、Kennedyらは、全身的な光線過敏を回避するために外用される、プロトポルフィリンIX（PpIX）の前駆体であるアミノレブリン酸（ALA）の使用を記述した（Kennedy et al. 1990）。
1999年以降、米国食品医薬品局（FDA）は、日光角化症（AK）の治療のために皮膚科で外用ALAを用いる光線力学的療法（PDT）を承認している。ヨーロッパでは、親脂性を持つALAのエステル体であるアミノレブリン酸メチル（MAL）が、2001年からAKおよび基底細胞癌（BCC）の治療に承認されている（Sandberg et al. 2008a）。2004年、MALは米国でAKの治療に承認された。2006年、MALはブラジルでAKならびに表在型および結節型BCCに承認された。MALは現在、ヨーロッパ、アジア、米州の多くの国でAK、BCC、ボーエン病の治療に承認されている。2009年には、MALはブラジルでボーエン病にも承認された。
概念
PDTは、標的組織を選択的に破壊するために用いられる光化学反応と定義される。光線力学的作用には、光、酸素、光増感剤という3つの構成要素が必要である。これらが組み合わされると、標的細胞に対して毒性を示す。これは二段階の治療技術であり、酸素依存的なプロセスで局在する光増感組織を光によって活性化し、酸化ストレス、炎症、細胞死を引き起こす。
光増感剤
外用PDTに使用される主なプロドラッグはALAとMALの2つである。いずれも内因性光増感剤であるPpIXの前駆体である（Kalka et al. 2000）。外用塗布後、光増感剤は主に異常細胞に吸収され、ヘム回路を介してPpIXに変換される。異常腫瘍細胞はフェロケラターゼ活性が低く、第二鉄イオン濃度も低いため、ヘム回路の最終段階が制限され、PpIXの蓄積が促進される（Ericson et al. 2008）。
ポルフィリン系光増感剤はヒトの癌組織に選択的に濃縮され、酸素存在下で光により活性化され、細胞障害性の化学反応を開始する。同一人物の同じ色素沈着を持つ正常組織と腫瘍組織の蛍光強度を比較すると、ALA増感剤を用いた場合、非黒色腫皮膚癌と正常皮膚の間で最大15:1のPpIX蛍光比が報告されている（Svanberg et al. 1994）。
光源
光はPpIXに吸収される必要があり、PpIXはスペクトルの青紫光部分（ソレー帯）に励起ピークを持ち、最大値は410 nmである。このスペクトル部分は組織浸透性が非常に低く（1 mm）、このため通常は、同じくPpIXに吸収され、より深い浸透性（最大6 mm）を持つ赤色光（630–635 nm）が使用される。
PDTは、PpIXがさまざまな光源、すなわちインコヒーレントな連続波赤色光または青色光、インテンスパルスライト（IPL）、色素パルスレーザー（PDL）などによって光活性化される化学反応に基づいている（Friedmann et al. 2014）。発光ダイオード（LED）は外用PDT治療の主な光源であり（Moseley et al. 2006）、レーザーと比較して保守が容易でコストも低い（Brancaleon and Moseley 2012）。
最近の研究では、自然光を外用PDTに問題なく使用できることが示されている。自然光PDT（DLPDT）は、日光角化症（AKs）および癌化フィールド治療の新しいモダリティである。DLPDTは従来のPDTと同程度に有効であり、ほぼ無痛であるという利点がある（Rubel et al. 2014）（「自然光光線力学的療法と光損傷皮膚との関連」の章－著者 Beni Grinblatを参照）。
適応
外用PDTは非黒色腫皮膚癌、日光角化症（AK）、基底細胞癌（BCC）、ボーエン病（BD）に承認されている。扁平上皮癌については、時に当初は有望な結果が得られることがあるものの、許容できない再発率と関連するため、PDTは推奨されない（Ericson et al. 2008）。
AK、BD、BCCにおける外用PDTの役割を検討した多くの無作為化対照試験および非盲検試験があり、PDTの使用に関する英国およびヨーロッパのガイドラインが利用可能である（Morton et al. 2013a, b）。PDTは癌化フィールドに対する非常に重要かつ有効な治療法であり、多くの著者がAKsの治癒だけでなく、治療部位の質感、しわ、色素沈着の改善を伴う皮膚の若返りも報告している。このため、PDTは皮膚の若返りについても研究され、適応とされている（「光損傷皮膚に対する光線力学的療法」の章－Issa e Ferolaを参照）。
日光角化症
AKsは紫外線（UV）への慢性曝露に関連する一般的な表皮病変であり、扁平上皮癌（SCC）に進行する可能性があり、高齢者や色白の集団で発生率が最も高い（Traianou et al. 2012）。AKは米国の皮膚科医による2番目に多い診断であり、直接的な治療費は年間10億米ドル超、間接的な費用は約3億米ドルと推定されている（Neidecker et al. 2009）。
どの病変が浸潤性となり転移性SCCに進行するかを予測することは非常に困難または不可能でさえあるため、AKsの早期発見と治療が必要である。扁平上皮癌の65–97%がAKsまたは癌化フィールド領域から発生するという事実は、これらの病変の有効な治療の必要性を強調している（Rosen and Lebwohl 2013）。
光線力学的療法の目的は、臨床的または目に見えるAKsを治療するだけでなく、無症状性病変を治療することでもある。インコヒーレント赤色光を用いたアミノレブリン酸メチル-PDT（MAL-PDT）後の複数の研究で示されているように、PDTは皮膚腫瘍の早期マーカーであるKi-67およびp53の発現を低下させる可能性もある（Bagazgoitia et al. 2011）。AK治療におけるPDTと冷凍療法の比較研究では、PDT群で報告された症例において臨床結果は同等またはそれ以上であり、美容的転帰も優れていた（Tarstedt et al. 2005）。一部の著者は、AK治療においてMAL-PDTがトリクロロ酢酸（TCA 50%）と比較して良好な結果と美容的転帖をもたらすと報告している（Di Nuzzo et al. 2015）。
ボーエン病
ボーエン病（BD）は上皮内癌であり、臨床的には境界が明瞭で不規則な紅斑性鱗屑性局面として現れる。時に、疣贅状、低色素性もしくは高色素性、場合によっては潰瘍化した病変となることもある。進行は緩徐で段階的であり、一般に無症状である。ただし、局所の疼痛、刺激、そう痒、出血が生じることがある（Moraes 2002）。
治療法には手術、放射線療法、5-FU、キュレッテージ、冷凍療法、PDTが含まれる。最良の選択肢を選ぶために、皮膚科医は患者の年齢と虚弱さ、併存疾患、病変の体の部位を考慮すべきである。PDTは、下肢など治癒が困難な部位にある病変の治療に強く推奨される（Cox et al. 2007）。
比較研究では、ALA-PDTはBDの治療において冷凍療法または5-FUよりも有効で、有害事象が少ないことが示されている（Morton et al. 1996）。外用MAL-PDTを冷凍療法または5-FUと比較した大規模無作為化対照試験では、治療12か月後の持続的反応はPDTで80%、冷凍療法で67%、5-FUで69%であり、PDT群で美容的転帰が優れていた（Morton et al. 2006）。
臓器移植患者
臓器移植患者（OTRs）におけるSCCの相対リスクは、その他の集団と比較して65～250倍と推定されており、移植後の時間とともに増加し、臓器移植の種類に依存する（Hartevelt et al. 1990）。
外用PDTは、異形成性皮膚変化や非黒色腫皮膚癌を発症するリスクが著しく高い臓器移植患者の治療に使用できる可能性がある。免疫抑制患者におけるAKおよびBDに対する外用PDTの初期治癒率は、免疫能を有する対象と同等であったが、より長期の追跡では再発率が高いことが報告された（Dragieva et al. 2004）。免疫抑制患者のPDTプロトコルは免疫能を有する患者に使用されるものと同じであるが、より良い結果を得るために、1治療あたりのセッション数と治療間隔が変更される場合がある。
基底細胞癌
基底細胞癌（BCC）は最も頻度の高い皮膚癌である。これは表皮の基底層に由来する非角化性細胞から発生する。米国の人口では、その他のすべての癌を合計したよりも多くの皮膚癌が発生しており、米国人の5人に1人が生涯に皮膚癌を発症すると推定されている（その95%超が非黒色腫皮膚癌である）（Rigel et al. 1996）。
合併症のリスクが高いため、一部の状態ではBCCに対してPDTを第一治療選択肢とすべきではない（Morton et al. 1998; Kaviani et al. 2005; Lien and Sondak 2011）。これらの状態には、患者の年齢（24歳以下）、免疫不全患者、遺伝的素因のある患者（例：ゴーリン症候群）、再発性または不完全に治療されたBCC、鼻および口唇（鼻顔面溝および鼻唇溝を含む）、眼周囲（眼窩周囲）または耳の病変、平坦な病変、硬く肥厚した皮膚（モルフェア様BCCの外観）、境界不明瞭な病変、一部の組織学的サブタイプ（モルフェア様、微小結節型、浸潤型、基底扁平上皮型）、鎖骨より下で直径2 cm超または鎖骨より上で1 cm超の病変が含まれる（表1）。さらに、非常に強く色素沈着したBCCは、色素が腫瘍細胞への光の吸収を困難にする可能性があるためPDTに推奨されない。同様に、モルフェア様および浸潤型BCCは攻撃的な腫瘍であり、ALAまたはMAL塗布後にPpIXを選択的に蓄積しない。これらは外用PDTに十分に反応しないため、避けるべきである（Lien and Sondak 2011）。
| 臨床的リスク因子 | 低リスク | 高リスク |
|---|---|---|
| 部位とサイズ | 低リスク部位 < 20 mma 中リスク部位 < 10 mmb 高リスク部位 < 6 mmc |
低リスク部位 ≥ 20 mma 中リスク部位 ≥ 10 mmb 高リスク部位 ≥ 6 mmc |
| 原発性と再発性 | 原発病変 | 再発病変 |
| 腫瘍サブタイプ | 結節型、表在型 | 攻撃的な増殖パターン |
|
a 低リスク部位：体幹および四肢。ただし脛骨前面、手、足、爪、足関節を除く。 b 中リスク部位：頬、前額、頸部、顎のライン、頭皮、脛骨前面。 c 高リスク部位：顔面中央部、眼瞼、眉毛、眼窩周囲、鼻、口唇、オトガイ、下顎骨、耳前部および耳後部の皮膚、側頭部、耳、性器、足、爪部、足関節、乳頭、乳輪。 | ||
PDTは低侵襲な手技であり、BCCに対して許容可能な短期治癒率を達成する。外用MAL-PDTは、ALAと比較して組織浸透が深いため、表在型BCCおよび薄い結節型BCCの治療に有効と考えられている。ただし、組織学的な厚さが2 mmを超える結節型BCCは、外用PDTに十分に反応しない可能性が高い（Morton et al. 1998）。
表在型BCC（直径8–20 mm）を対象にMAL-PDTと標準切除手術を比較した無作為化多施設非盲検非劣性試験では、2つの治療群で12か月時点に同様の高い有効率が認められ、PDTの再発率は9.3%、手術群に再発はなかった。しかし、PDTでより優れた美容的転帰が報告された（Szeimies et al. 2008）。表在型および薄い結節型BCCのいずれにおいても、PDTは冷凍療法と同等の有効性と優れた美容的転帰を示す（Wang et al. 2001）。
光損傷皮膚
老化はすべての個人に生じる複雑で多因子的なプロセスであり、環境的、ホルモン的、遺伝的要因に影響される。光老化、または外因性老化は、主に紫外線（UV）をはじめとする多様な環境要因への曝露によって生じる。光老化に関連する臨床徴候には、顔、頸、手背などの日光曝露部位におけるたるみ、しわ、色素異常、黄色調、皮革様の外観、毛細血管拡張、皮膚悪性腫瘍が含まれる（Chung et al. 2003）。
真皮の細胞外マトリックス（ECM）の主な構成成分はコラーゲン、特にI型およびIII型コラーゲンであり、皮膚の強度と弾力性を提供する。しかし、光老化した皮膚ではコラーゲンの前駆体であるプロコラーゲンの産生が低下する。トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）はヒト皮膚におけるECM合成の主要な調節因子である。これは真皮の線維芽細胞の増殖を刺激し、コラーゲン合成を増強する。UV照射によって生じるTGF-β/Smad経路の障害が、その病態に関与している可能性がある。UV放射はまた、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）、主にMMP-1の発現を誘導し、コラーゲン分解を促進する（Chung et al. 2003）。
PDT治療後、すなわち光線力学的若返り後には、光損傷皮膚に多くの重要な組織学的変化が報告されている。表皮の変化には、表皮の厚さ（角質層）および異型ケラチノサイトの減少が含まれる。正常皮膚では発現しない表皮発がんの早期マーカーであるp53の発現もPDT後に低下する。真皮の変化には、日光弾性線維変性物質の減少、プロコラーゲンならびにI型およびIII型コラーゲンの増加、コラーゲンおよびエラスチンを分解するメタロプロテアーゼ（MMP-1、MMP-3、MMP-12）の発現低下が含まれる。表皮と真皮におけるこれらすべての組織学的変化が、PDT治療後に観察される臨床効果を説明しうる（Sjerobabski Masnec and Situm 2014; Hai-yan Zhang et al. 2014; Orringer et al. 2008; Park et al. 2009）。
外用PDTの欠点は、主に手技後の軽微で予期される有害事象に関連している。疼痛および紅斑が手技中および手技後に生じる。軽度の痂皮形成および浮腫もさまざまな程度で生じる。高いALA濃度と光増感剤の長いインキュベーション時間は、強い疼痛、紅斑、浮腫などの副作用の重症度を高めることが多い（Hai-yan Zhang et al. 2014）。
従来のPDT（MAL-LED）における手技と追跡
治療する部位を表在性キュレッテージで前処置する。リドカイン、プリロカイン、テトラカインによる外用麻酔は、疼痛緩和が不十分であることが判明しており、pH変化によってPDTの有効性を妨げる可能性もある（Borelli et al. 2007）。MALは治療する皮膚領域に塗布し、AK、BCC、ボーエン病の病変上に1 mmの厚さで、周囲5 mmまで塗布する。赤色光を37 J/cm2で照射する3時間前まで、プラスチックフィルムとラミネート紙で密封する。AKには1回のセッションが推奨され、BCCおよびボーエン病には1週間間隔で2回のセッションが推奨される。3か月時点で評価を行い、臨床的および組織学的根拠に基づいて必要であれば2回目の治療サイクルで再治療を実施する。ボーエン病またはBCCで治療した患者は最長5年間追跡する。
経表皮薬物送達
皮膚は人体最大の臓器であり、2 m2の面積と成人の体重の15%を占め、体内を循環する血液の約3分の1が供給されている。角質層は経皮的な薬剤および粒子の吸収に対する重要なバリアである。このバリアを低減し、薬剤の皮膚透過を高めるために、蒸散型法（蒸散型フラクショナルレーザーおよび蒸散型フラクショナル高周波）、非蒸散型レーザー、マイクロニードリングなどの複数のモダリティが研究されている（Zhang et al. 2015; Sklar et al. 2014）。
蒸散型法と非蒸散型法
蒸散型フラクショナルレーザーは表皮に微小経路を形成し、外用薬の皮膚への浸透を増加させる（Sklar et al. 2014）。薬物送達を補助するために使用される蒸散型フラクショナルレーザーには、エルビウム/イットリウム-アルミニウム-ガーネット（Er:YAG）レーザーと炭酸ガス（CO2）レーザーの2種類がある。これらのフラクショナルレーザーは、凝固組織に囲まれた微細な垂直状の蒸散経路を形成する。正常で健康な組織は経路間に温存される（Sklar et al. 2014; Manstein et al. 2004）。これらの経路は、治療に選択した薬剤を塗布する直前に皮膚に形成される。経路の深さと直径はレーザーの種類とレーザーパラメータに応じて異なり、レーザーと組織の相互作用に直接関連している。
近年、TEDには多くの異なる物質が使用されている。Er:YAGレーザー治療後に、針刺し痛を軽減する目的で外用麻酔（リドカイン）が報告されている（Baron et al. 2003）。この方法は、5-FU（Lee et al. 2002）、イミキモド（Lee et al. 2011）、PDT（Kassuga et al. 2011）を用いた日光角化症治療に使用されている。Leeら（2011）は、日光角化症（AK）に対してEr:YAGおよびCO2レーザーで前処置した後、5-FUの経皮送達が増加すると報告した。KassugaとIssa（Kassuga et al. 2011）は、AK治療でMALを蒸散型RFと併用することでより良い結果が得られると記述した。
蒸散型フラクショナル法の直後にトリアムシノロン溶液を外用することは、肥厚性瘢痕および円形脱毛症に対して非常に良好な結果を示している（Issa et al. 2013a, 2015）。Issaら（2013b）は、蒸散型フラクショナルRF後に0.05%レチノイン酸クリームを経皮送達することが、妊娠線治療に有効かつ安全であったと報告した。ビタミンCやジクロフェナクなどの他の物質も評価されている（Hsiao et al. 2012; Bachhav et al. 2011）。Issaらは、CO2レーザー後に手掌多汗症に対するボツリヌス毒素の使用を研究している（未発表）。
非蒸散型フラクショナルレーザーは、表皮に重大な構造的損傷を与えることなく制御された真皮加熱を促進する。これらは作用機序の異なるTEDの選択肢として記述されている。これには表皮細胞間の結合性の喪失が含まれ、薬剤の浸透が促進される（Lim et al. 2014a）。一部の著者は、AK治療に1550 nmフラクショナルエルビウムグラスレーザーを前処置として使用し、ALAの取り込みが増加するためインキュベーション時間を短縮できると結論づけた（Lim et al. 2014b）。
マイクロニードリング
マイクロニードリングは皮膚科における新しい治療法である。マイクロメートル規模の針が最小限の皮膚外傷を引き起こし、成長因子の放出を促進し、乳頭真皮における新しいコラーゲンとエラスチンの形成を刺激する（Aust et al. 2008）。これらは最小限の出血または無出血で、低侵襲かつ無痛に皮膚バリアを破壊するため、TEDの新しい技術と見なすことができる（Gill and Prausnitz 2007; Wermeling et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010）。TED治療中、針は角質層を穿孔し、微小導管（穴）を形成する。192本の針、長さ200 µm、直径70 µmのダーマローラーを1領域に15回転がすと、約250穴/cm2が生じることが示されている。マイクロニードルは通常、皮膚表面との接触を改善するためにアレイ状に設計されている。マイクロニードルアレイ上の微細な突起により、化合物を表皮内または表皮の直下に正確に送達できる。マイクロニードルを用いた送達は、皮下針と比較してほぼ無痛である。
PDT治療では、マイクロニードルが角質層に微小穿孔を形成し、細胞間脂質を改変し、光増感剤の拡散を増加させ、それによってPpIX産生を増加させる。マイクロニードルをPDTと併用すると皮膚の質が改善し、皮膚の若返りが促進されることが報告されている（Torezan et al. 2013; Clementoni et al. 2010）。Torezanらは、長さ1.5 mmのマイクロニードルを用いて事実上の穴を形成し、MALの浸透を促進した。MALクリームは、その浸透を機械的に促進するためにマイクロニードリングの前に塗布された。マイクロニードル支援PDTは光老化の改善が大きいことが実証された。この手技は安全かつ有効な方法であり、従来のMAL-PDTと比較して美容的結果が優れていた。彼らは、皮膚の質（色素沈着と小じわ）のより良い改善を報告したが、病変数の減少はPDT単独と同様であった（Torezan et al. 2013）。Clementoniら（2010）は、光線力学的若返りのためにマイクロニードリングをPDT（赤色光）およびインテンスパルスライトと併用することを報告した。
経表皮薬物送達と光線力学的療法
従来のPDTはNMSCの厚い病変の治療に失敗することがある。これは光増感剤の浸透が限られ、局所的なバイオアベイラビリティが制限され、深部組織層でのPDT反応が不十分になるためである。このため、一部の新しい研究では、光増感剤の皮膚への浸透を改善する目的でTEDとPDTを併用する有効性が評価されている（Haak et al. 2012; Sandberg et al. 2008b）。
外用従来PDTとTEDを併用する手技
蒸散型法とPDTを併用する場合のプロトコルは次のとおりである。病変を表在性キュレッテージで前処置し、蒸散型レーザーまたは蒸散型RFを治療領域に低密度で照射する。MALをレーザーまたはRFの直後に塗布し、プラスチックフィルムとラミネート紙で密封する。インキュベーション時間は1–2時間に短縮できる（Issa et al. 2013a）。標準的な従来PDTプロトコルと同様に、赤色光を37 J/cm2で照射する（図1）。
文献レビューと著者の経験
非黒色腫皮膚癌、乳房外パジェット病、毛孔性紅色粃糠疹の治療に蒸散型法を併用したPDTについて、良好な結果を伴う研究が発表されている（Haak et al. 2012; Fukui et al. 2009）。AFXL支援MAL-PDTは臨床現場で研究されており、AKおよび癌化フィールドを有する免疫能患者と免疫抑制患者に有益性を示している（Paasch and Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011; Togsverd-Bo et al. 2012）。
Kassuga、Issaら（Kassuga et al. 2011）は、AK治療で外用PDTの前に蒸散型RFを併用した場合、インキュベーション時間を1時間に短縮でき、AKの治癒率を維持し、皮膚の若返りがより良好になると報告した（図2）。著者らはまた、AKの癌化フィールド治療におけるPDT前のCO2レーザーについて良好な経験を有している（図3および4）。
TED × PDTには3群のAFXLが記述されている：CO2レーザー（10,600 nm）、Er:YAG（エルビウム/イットリウム-アルミニウム-ガーネット、2,940 nm）レーザー、Er:YSGG（イットリウム-スカンジウム-ガリウム-ガーネット、2,790 nm）レーザーである。これらのレーザーは垂直経路を形成し、外用されたMALが表在層および深層の皮膚層に浸透することを促進し、PDT反応を増強する（Haak et al. 2012; Paasch and Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011）。
蒸散型フラクショナルレーザー治療によって角質層が一度破壊されると、外用光増感剤の送達のためにレーザー経路をより深く掘削しても、それ以上の有益性はないと報告されている。このため、一部の著者はCO2レーザーほど深い経路を形成できないエルビウムレーザーで良好な結果を報告している（Haak et al. 2012）。CO2レーザーによって形成されるより深い経路の有益性は、エルビウムレーザーと比較して依然として疑問視されている。
フラクショナルレーザーリサーフェシングによる前処置は、皮膚内でのMALのバイオアベイラビリティを高め、PDT反応を増強することにより、光線性口唇炎に対するPDTの有効性を改善する新しい代替技術となる可能性がある（Choi et al. 2015）。
ごく最近、自然光光線力学的療法（DLPDT）がAK治療および癌化フィールドに承認され、従来のPDTと同様の有効性で、副作用が少なく、疼痛がほとんどまたはまったくないことが示された（Morton et al. 2015）。DLPDT治療後にも質感と色素沈着の臨床的改善が観察され、このため皮膚の若返りにも適応できる。DLPDTは皮膚腫瘍には禁忌である。
DLPDT単独のプロトコルはすでに確立されており、従来のPDTと同様に表在性キュレッテージを行う。ただし、MALを塗布する15分前にケミカルサンスクリーンを皮膚に塗布する（密封はしない）。患者は2時間の自然光曝露の前に最大30分間は屋内にいるべきである。TEDを併用したDLPDTは非常に新しい治療モダリティであり、報告されているデータは非常に少ない。TEDを併用したDLPDTは、DLPDT単独と比較して光若返りの結果が良好であると考えられる。
著者らによれば、マイクロニードリングとレーザーのいずれもDLPDTと安全に併用できるが、癌化フィールド治療では、DLPDT前のCO2レーザーがDLPDTとマイクロニードリングの併用よりも良好な結果をもたらすようである（図5）。
要点
- PDTにより、複数の病変を同時に単純かつ有効に治療でき、多数の手術や審美性を損なう瘢痕を回避できる。
- 従来のPDTでNMSCを治療する場合、光増感剤の浸透が限られるため、厚い病変では治療結果が劣る可能性があると考えられる。
- 多くの研究が、光増感剤の皮膚透過を改善する目的でTEDとPDTを併用する有効性を評価している。
- AFXL支援MAL-PDTは臨床現場で研究されており、AKおよび癌化フィールドを有する免疫能患者と免疫抑制臓器移植患者に有益性を示している。
- TEDはまた、皮膚の若返りにPDTを使用する際に、ALAまたはMALの皮膚透過を高める新しい選択肢である。この目的のため、マイクロニードリング法および蒸散型フラクショナルレーザーを用いたTEDとPDTが記述されている。
- 著者らは、MALと赤色光を用いる従来PDTの前に蒸散型RFおよびCO2レーザーを使用する良好な経験を有している。
- DLPDTとレーザーおよびマイクロニードリングの併用は、皮膚の若返りにおける有望な新しいモダリティである。
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